围手术期血小板减少症管理医药专家共识（节选）
3.1 围手术期血小板减少症的药物治疗
围手术期患者准备侵入性操作时提高血小板计数的最佳的药物治疗方案应考虑患者的基础疾病。患者基础疾病为免疫性疾病如 ITP，可优先给予糖皮质激素或免疫球蛋白等[15]；对于肝病相关血小板减少的治疗可使用重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rh-TPO)、TPO受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)等[13]。目前关于围手术期提升血小板计数的药物相关研究不多，循证证据较多的是 TPO-RA，其中阿伐曲泊帕也是唯一被中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于择期行诊断性操作或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者的升血小板药物。免疫球蛋白可用于需要急诊手术等需要快速提升血小板时，特别是妊娠或分娩前的患者。此外围手术期也可使用一些辅助提升血小板功能或促进凝血的用药：如去氨加压素、抗纤维蛋白溶解剂（氨基己酸和氨甲环酸）、重组活化因子VII等，相关药物具体见附表3。由于利妥昔单抗、环孢素、硫唑嘌呤等在围手术期缺乏足够的循证证据支持，本共识不详细介绍[55]。
3.1.1 促血小板生成类药物
血小板生成素（thrombopoietin, TPO）是主要由肝合成和分泌，并释放至血液循环的信号肽，其具有调控巨核细胞成熟和促血小板生成的作用，为机体内促进血小板生成最主要的细胞因子。目前，临床上应用广泛的促血小板生成药物为重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rh-TPO)、TPO 受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)和重组人白介素-11(recombinant human Interleukin-11, rhIL-11)。
（1）重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rh-TPO)
rhTPO它保留了与内源性TPO相同的氨基酸序列，能够很好地模拟内源性 TPO 的生理作用。rhTPO 被广泛用于治疗肿瘤化疗后血小板减少、免疫性血小板减少症(ITP)、再生障碍性贫血(AA)、脓毒症相关血小板减少等相关疾病[24]。1项回顾性研究显示rh-TPO可提高血小板计数，降低慢性肝病所致血小板减少患者行侵入性操作手术时的出血风险，降低血小板的输注率[56]。rh-TPO的用药剂量为 300 U·kg-1·d-1，qd，给药后一般3~5 d后起效。使用过程中监测血常规，一般应隔日1次，当PLT≥100×109/L 或PLT 较用药前升高50×109/L时，应及时停药[57]。偶有发热、肌肉酸痛、头晕、血压升高等不良反应，一般无需处理，多数可自行恢复，个别症状明显的患者可对症处理。
（2）血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）
血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）是第二代 TPO相关促血小板生成药物，其模拟内源性 TPO 刺激骨髓中巨核细胞和巨核细胞祖细胞的生长和发育，从而增加血小板生成。国内上市新型TPO-RA包括马来酸阿伐曲泊帕、艾曲泊帕乙醇胺、海曲泊帕乙醇胺和罗普司亭。各药物NMPA批准的适应证不同（见附表 3），但 TPO-RA 已被证实可用于多种病因所致的血小板减少症，如 ITP、慢性肝病相关血小板减少症、肿瘤治疗相关血小板减少和围手术期血小板减少症[6, 58-59]。其中阿伐曲泊帕被 NMPA 批准用于择期行诊断性操作或手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者，其全球多中心三期上市临床研究 ADAPT1、ADAPT2 所入组的患者群体均为侵入性操作患者，其结果显示阿伐曲泊帕可减少慢性肝病相关血小板减少患者行侵入性操作时血小板输注率和出血发生的风险[55]。阿伐曲泊帕一般给药后3~5 d血小板开始升高，10~14 d达峰值。建议在行有创性检查或手术前10~13 d开始服用阿伐曲泊帕，根据血小板计数选择剂量为40 mg 或 60 mg（与食物同服），疗程5 d，在末次给药后的5~8 d内接受手术。
（3）重组人白介素-11(rhIL-11)
rhIL-11 也是临床上常用的促血小板生成药物，通过促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成，从而增加血小板的生成，可用于治疗原发疾病及抗肿瘤药所致的血小板减少如白血病患者血小板减少、再生障碍性贫血所致血小板减少、肿瘤化疗所致的血小板减少症等[61]。目前关于 rhIL-11 在围手术期的使用研究很少，有小样本研究显示 rhIL-1 对白血病患者造血干细胞移植后巨核细胞系造血及血小板的恢复疗效较好[62]。rhIL-11 推荐剂量为 25~50 μg·kg-1，ih，qd，至少连用7~10 d，至 PLT≥100×109/L 或至血小板较用药前升高 50×109/L 以上时停药[57]。在rhIL-11 用药过程中，需要每日监测患者体质量和液体出入量，不建议常规应用利尿剂。严重肾功能受损患者和肌酐清除率＜30 mL·min-1 者，需减少剂量至 25 μg·kg-1。老年患者尤其是有心脏病史者慎用。有研究报道称，rhIL-11 会增加中老年心房颤动的发生率，且呈现年龄依赖性，因此当患者存在充血性心力衰竭（CHF）、房性心律失常史时，应用 rhIL-11 前需权衡患者的获益与潜在风险。
3.1.2 糖皮质激素
糖皮质激素能够抑制自身抗体IgG的生成，稳定血小板和内皮细胞膜，减少血小板和红细胞的破坏，刺激骨髓造血，目前仍是 ITP 患者的一线治疗药物。糖皮质激素主要用于针对性治疗原发疾病引起的围术期血小板减少症，还可用于部分药物所致的血小板减少症。糖皮质激素治疗不同原因导致的血小板减少，治疗方案也有所不同。在ITP患者中的研究发现与常规剂量泼尼松1 mg·kg-1·d-1稳定后剂量减量，6~8周内停用的维持方案相比，大剂量地塞米松(40 mg·d-1×4 d)治疗7d内反应率明显高于泼尼松，但持续反应率、严重出血改善无明显差异[63]。大多数患者在治疗后2~5d有效，7~28d达峰值。若泼尼松治疗2 周内无效的患者应尽快减停[64]。
3.1.3 免疫球蛋白
免疫球蛋白是ITP患者存在危及生命出血或需要急诊手术等需要快速提升血小板数量至安全水平的情况时，予以紧急治疗[64]。对于妊娠或分娩前的患者，糖皮质激素不耐受或有禁忌的患者亦建议使用[65]。可供选择的方案如下：静脉注射用人免疫球蛋白IVIg 1g·kg-1·d-1×1~2 d或400 mg·kg-1·d-1×5d。可单药或联合使用糖皮质激素、血小板生成素，同时输注血小板等。对于IgA缺乏和肾功能不全的患者慎用。免疫球蛋白专供静脉输注用，开启后一次性输注完毕，静脉滴注或以5%葡萄糖溶液稀释1~2倍静脉滴注，开始滴注速度为1 mL·min-1，持续15 min若无不良反应可逐渐加快速度，最快速度不超过3 mL·min-1（约60滴/分）。
3.1.4 辅助提升血小板功能或促进凝血的药物
术中应考虑多种血小板输注的替代方案和辅助措施以促进凝血并增强血小板止血活性，如去氨加压素、抗纤溶剂和重组活化因子VII等。
（1）去氨加压素
1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(1-de-amino-8-D-arginine vasopressin，DDAVP)能促进内皮细胞释放高分子量的血管活性血友病因子（VWF）和Ⅷ因子，促进血小板膜糖蛋白表达，增强血小板黏附和聚集，减少围手术期输血[66]。已有临床研究显示DDAVP能够改善尿毒症患者手术术后血小板功能并缩短出血时间，减少接受阿司匹林治疗的心脏外科患者的术后出血等。快速给药时，去氨加压素可能导致暂时性潮红或高血压，但最显著的不良反应是低钠血症[67]。
（2）抗纤溶剂
创伤出血、严重肝病等疾病导致的血小板减少，经常合并纤溶亢进状态。此时需要进行抗纤溶治疗。抗纤维蛋白溶解剂如氨基己酸和氨甲环酸，通过阻止纤溶酶原激活和直接抑制纤溶酶来促进血凝块稳定。这些药物广泛用于心脏手术、骨科手术和创伤术中以减少出血和输血，并且还成功的用于围术期血小板减少症患者[68-69]。
（3）重组活化因子 VII(rFVIIa)
重组活化因子VII(rFVIIa)是一种通用的止血剂，可以结合到激活的血小板表面，促进活化的血小板表面凝血因子的激活和凝血酶的产生[70]。高剂量的重组活化因子VII（rFVIIa）可以缩短血小板减少症患者的出血及出血时间。此外，一些报告记录了rFVIIa的成功使用，以促进获得性血小板功能障碍患者的手术并减少血小板输注难治性患者的出血。然而，考虑到血栓形成并发症的风险和高昂的费用，rFVIIa最后保留用于在血小板输注无效或不能立即获得的情况下治疗危及生命的出血[71-72]。
来源：[1]广东省药学会.围手术期血小板减少症管理医药专家共识[J/OL].今日药学:1-28[2023-03-03].