乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）（节选）
内分泌治疗是激素受体阳性（hormone receptor‑positive， HR阳性）乳腺癌患者主要的全身治疗手段。乳腺癌的内分泌治疗经历了百年发展历史，他莫昔芬（tamoxifen， TAM）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors， AI）、氟维司群（fulvestrant）是乳腺癌内分泌治疗的基本药物。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin‑dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制剂的问世改变了HR阳性复发转移乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC）的临床实践，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为该类患者的首选治疗方案。新型靶向药物的应用对内分泌治疗的优化选择提出了更高要求。为了更好地规范HR阳性乳腺癌临床合理诊疗，我们结合国内外临床研究数据、临床实践经验，经讨论后达成本共识，旨在规范内分泌治疗在乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和复发转移解救治疗中的应用。
一、乳腺癌内分泌治疗的适应证和基本原则
内分泌治疗适用于HR阳乳腺癌，包括HR阳性人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）阴性（HR阳性HER2阴性）以及HR 阳性HER2 阳性（HR 阳性HER2 阳性）。内分泌治疗不仅可以降低早期乳腺癌的复发风险，还可以延长MBC的无进展生存期（progression‑free survival， PFS）。内分泌治疗不良反应轻微，对患者生活质量影响较小，在HR阳性乳腺癌的治疗中占据非常重要的地位。
推荐意见1：应对所有浸润性乳腺癌采用免疫组织化学染色法（immunohistochemistry， IHC）检测雌激素受体（estrogen receptor， ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态，ER 和（或）PR 染色≥1% 细胞核着色判读为HR 阳性，其中ER 和（或）PR 阳性比例1%~10% 判读为弱阳性。尽管ER和（或）PR阳性比例≥1%即可给予内分泌治疗，但普遍认为ER和（或）PR阳性比例>10%是内分泌治疗明确获益的界值。
推荐意见2：需经有质量保证的病理实验室进行ER、PR的标准IHC检测。特别强调检测前组织标本的标准取材、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定、标准的切片厚度和存放条件。建议在每批ER、PR染色都加入阳性和阴性对照。免疫组化报告应包括ER、PR的染色强度和阳性比例。
推荐意见3：绝经前和绝经后患者内分泌治疗策略以及方案不同，选择内分泌治疗时应判断患者的绝经状态。化疗后停经或应用卵巢功能抑制（ovarian function suppression， OFS）期间停经不能判断绝经。
推荐意见4：早期乳腺癌（新）辅助治疗的决策依赖于Luminal 分型，与Luminal B型相比，Luminal A 型乳腺癌对内分泌治疗反应更为敏感。MBC的内分泌治疗需要基于内分泌治疗的敏感性制定
二、新辅助内分泌治疗
新辅助内分泌治疗，适用于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无需即刻手术的患者。
推荐意见5：新辅助内分泌治疗适用于需要新辅助治疗，暂时不适合手术或化疗的人群，绝经后、激素受体高表达、低Ki‑67指数者更能从新辅助内分泌治疗中获益。新辅助内分泌治疗的敏感性可能为指导（新）辅助治疗提供重要信息。
推荐意见6：绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗推荐应用AI。新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂与新辅助化疗的临床疗效和生存相当，可以作为不适合新辅助化疗患者的初始治疗。对于新辅助化疗疗效欠佳、不良反应不能耐受的患者，新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂可以作为重要的治疗选择。
推荐意见7：新辅助内分泌治疗不作为绝经前患者的常规选择，如有化疗禁忌，或新辅助化疗后疗效欠佳、不良反应不能耐受，在给予OFS的情况下，可以参照绝经后乳腺癌给予新辅助内分泌治疗推荐。
推荐意见8：新辅助治疗期间，建议每8周进行乳腺病灶和区域淋巴结评估，包括查体、超声和乳腺动态增强磁共振成像（MRI）。可以结合治疗前后Ki‑67指标的变化，评价新辅助内分泌治疗的反应，并指导后续治疗决策。
推荐意见9：新辅助内分泌治疗的最佳起效时间是4~6个月，因此对于治疗有效且不良反应可耐受的患者，可以持续治疗至6个月或可手术时。
推荐意见10：完成新辅助内分泌治疗以及手术的患者，综合治疗前临床分期、术后病理分期、分子分型、内分泌治疗的反应以及患者的身体状况，权衡风险和获益决定是否给予辅助化疗。对于复发风险不高、新辅助内分泌反应性好（达ORR 或Ki‑67<10%）的患者，可考虑化疗降阶或豁免。对于合并高复发风险因素的患者，需结合患者身体情况选择合适的辅助化疗方案。
三、辅助内分泌治疗
乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，根据月经状态区分为绝经前和绝经后，TAM和AI分别是绝经前和绝经后辅助内分泌治疗的基本药物。一系列临床研究证实，对于中高复发风险患者，可以通过强化、延长内分泌治疗改善早期乳腺癌患者的生存。
（一）绝经后辅助内分泌治疗
推荐意见11：AI是绝经后乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗方案。对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3 个合并肿块≥5 cm、组织学3 级、Ki‑67指数≥20% 中任一危险因素者，建议AI辅助内分泌基础上联合阿贝西利治疗2年。淋巴结阴性，或淋巴结1~3 个转移不合并以上高风险因素者，可考虑单用AI辅助内分泌治疗。
推荐意见12：初始内分泌治疗满5年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一者可考虑延长内分泌治疗：淋巴结阳性、组织学3级、其他高危复发因素（如肿块偏大、Ki‑67指数>30%、多基因检测高风险等）。
推荐意见13：初始AI辅助内分泌治疗满5年后，符合延长内分泌指征的患者，首选继续AI治疗5年，难以耐受AI不良反应者可以换用TAM。初始接受TAM内分泌治疗者，如无AI禁忌，建议更换为AI内分泌治疗。
推荐意见14：辅助内分泌治疗的总疗程需基于临床危险度，专家建议低风险患者疗程为5年，中风险患者为7~8年，高风险患者为10年。
（二）绝经前辅助内分泌治疗
推荐意见15：绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗选择需要依据临床病理特征。年龄和复发风险是评估是否给予OFS 的重要因素，临床一般对40 岁以下、中高危复发风险的患者考虑行OFS治疗。
推荐意见16：对于淋巴结阴性，组织学分级1级、肿块<2 cm、低Ki‑67指数的低风险患者，建议TAM治疗5年。淋巴结转移≥4个的患者，初始治疗建议OFS+AI基础上联合阿贝西利；淋巴结转移1~3 个合并肿块≥5 cm、组织学3 级、Ki‑67≥20% 任一危险因素，初始治疗首选OFS+TAM基础上联合阿贝西利强化治疗；而对于淋巴结转移1~3个，无其他危险因素，或淋巴结阴性合并危险因素者，内分泌治疗建议OFS+TAM。
推荐意见17：对于初始内分泌治疗满5年的患者，专家组建议符合淋巴结转移、组织学3级、初诊年龄<35岁、Ki‑67指数>30%、肿块>2 cm等风险因素之一者，可以延长内分泌治疗。
推荐意见18：符合延长内分泌治疗指征的患者，初始接受TAM为基础的治疗方案满5年，达绝经的患者可以序贯AI治疗3~5年，未绝经者可以延长TAM 治疗至10 年；接受OFS+AI 内分泌治疗满5年的患者，如已绝经推荐继续AI治疗3~5年，未绝经者建议改为TAM治疗5年。
四、HR 阳性HER2 阴性MBC 的解救内分泌治疗
内分泌治疗是HR 阳性HER2 阴性MBC 的主要治疗手段，治疗方案的选择需要结合HR表达状态、内分泌治疗的敏感性、疾病发展速度、肿瘤负荷、身体条件等综合决定。
推荐意见19：HR阳性HER2阴性MBC一线治疗首选内分泌联合CDK4/6抑制剂，根据既往内分泌治疗情况给予分层治疗。既往未经内分泌治疗、辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移、TAM失败的患者，首选AI联合CDK4/6抑制剂；AI辅助治疗或一线治疗失败的患者，首选氟维司群联合CDK4/6抑制剂。目前在国内上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利，每种药物临床研究入组的人群特征、数据结果、不良反应不同，临床应用时需要结合获批适应证以及患者个体情况进行选择。
推荐意见20：内脏危象的患者，需根据HR表达、既往治疗情况、身体条件进行治疗选择。对于HR强阳性，未经内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移的患者，可选择内分泌联合CDK4/6抑制剂。对于内分泌治疗失败，既往化疗获益或未曾化疗的患者，基于身体情况，可以选择ORR高、不良反应温和的单药化疗作为起始治疗。多线化疗及内分泌治疗失败的内脏危象患者，应给予姑息对症治疗。
推荐意见21：以化疗作为起始治疗的患者，达到ORR或疾病稳定后可以换用内分泌维持治疗。
推荐意见22：内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗失败后，可以根据内分泌治疗敏感性和CDK4/6抑制剂获益情况决定后续治疗选择。内分泌敏感患者，可以给予内分泌联合靶向治疗，靶向治疗的选择包括另一种CDK4/6 抑制剂、依维莫司、西达本胺；其中CDK4/6抑制剂获益者，可优先选择更换另一种CDK4/6抑制剂。内分泌治疗无获益，既往化疗获益或复发转移阶段未曾应用化疗的患者，可以首选化疗。新型ADCs戈沙妥珠单抗、T‑DXd（针对HER2低表达）亦有良好的临床应用前景。
推荐意见23：初次复发转移或一线标准治疗失败的患者，建议行转移灶再活检进一步行病理、免疫组化检测，以及基因检测，以指导后续治疗。当原发灶和转移灶的HR表达或HER2表达不一致时，任意一次明确的HR阳性或HER2阳性，均可作为给予内分泌或抗HER2靶向治疗的依据，以增加抗肿瘤治疗获益的机会。
五、RH阳性HER2低表达乳腺癌的治疗
HER2低表达定义为HER2 IHC+或++，且荧光原位杂交检测阴性。HER2低表达约占HER2阴性乳腺癌的60%。
推荐意见24：基于新型ADC药物可能的获益，建议对于原HER2 IHC+或++的组织标本进行FISH检测，并常规进行转移灶再活检免疫组化检测，以判断是否为HER2低表达。
推荐意见25：HR+HER2 低表达MBC，应遵循内分泌治疗推荐，标准治疗失败后，可选新型ADCs药物。
六、RH阳性HER2阳性乳腺癌的内分泌治疗
HR阳性HER2阳性乳腺癌约占总体HR阳性乳腺癌的15%~20%。该类患者HR 和HER2 均表达阳性，从内分泌和抗HER2 靶向治疗均可获益，治疗方面以抗HER2 靶向治疗为主线，遵循HER2阳性乳腺癌治疗原则。
推荐意见26：HR阳性HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向为主，对于不适宜化疗的患者，可以给予内分泌联合抗HER2靶向治疗。
推荐意见27：HR阳性HER2阳性乳腺癌按照HER2阳性早期乳腺癌治疗原则给予辅助治疗，并联合标准的辅助内分泌治疗，不推荐阿贝西利应用于该类患者的辅助强化治疗。
推荐意见28：HR阳性HER2阳性MBC原则上首选化疗联合抗HER2靶向治疗，达ORR或疾病稳定后，可以改为内分泌联合抗HER2靶向作为维持治疗。内分泌联合抗HER2靶向治疗，也可以作为老年、肿瘤负荷不大、疾病发展缓慢患者的初始治疗。
七、新型内分泌和靶向药物研究进展
目前获得Ⅲ期临床研究结果的新型内分泌药物包括口服选择性ER 降解剂SERD，以及新型靶向药物。
推荐意见29：上述研究显示出新型药物对HR阳性乳腺癌患者的潜在应用价值，提示复发转移阶段基因检测对于治疗有明确的指导意义。上述药物目前尚未在国内获批，鼓励患者积极参加临床研究。
八、结语
内分泌和靶向药物的研发和临床研究数据的更新，改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局、改善了患者的预后。我们依据现有循证医学证据、在专家讨论的基础上制定了乳腺癌内分泌治疗专家共识，希望随着新药研发、精准检测的发展，进一步实现乳腺癌内分泌治疗的个体化和精准化。
来源：乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志，2023，103(38):2993-3001.