免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点（immune checkpoint，IC）的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身抗肿瘤免疫应答系统的反应。ICIs适应证已从最初的黑色素瘤扩展到非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌等诸多恶性肿瘤，更多的适应证仍在继续探索之中。

一、ICIs相关心肌炎的预防和治疗

1. ICIs相关心肌炎的预防

      预防性应用糖皮质激素可能导致潜在的ICIs抗肿瘤疗效下降，除非患者存在特殊适应证（如曾有输液反应或同时化疗），不推荐常规使用激素预防ICIs相关免疫不良反应。

2. 一般治疗措施

      立即停用ICIs，请心血管内科医师会诊，必要时请重症医学科医师会诊。注意观察是否同时发生其他器官的免疫毒性，必要时组建多学科诊疗团队。

      除亚临床心肌损伤外，患者均需卧床休息。对有心律失常和血流动力学不稳定的患者进行心电、血压、血氧监护，临时起搏指征可适当放宽，存在心力衰竭的患者按照心力衰竭指南进行处理。

      对“明确的心肌炎”和经鉴别诊断后的“可能性较大的心肌炎”、“有可能的心肌炎”、“亚临床心肌损伤”患者，推荐按照以下方案进行管理（图1）。

图1 ICIs相关心肌炎管理流程图

3. 糖皮质激素

      糖皮质激素应作为ICIs相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的糖皮质激素有助于改善心肌炎预后，现有资料未显示激素治疗ICIs相关免疫不良反应会导致ICIs抗肿瘤疗效减弱。

      对稳定的亚临床心肌损伤（cTn保持相对稳定），糖皮质激素治疗的获益与风险尚不明确，推荐继续监测，部分患者可能并不发展为临床心肌炎。

      对不稳定的亚临床心肌损伤（cTn进行性升高），推荐口服泼尼松1～2 mg/kg/d，5～7天后开始减量，首次减量25%～40%，以后每周减量一次，减量过程不宜短于4周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

      对轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基强的松龙1～2 mg/kg/d，或视情况口服等效泼尼松5～7天（甲基强的松龙4 mg=泼尼松5 mg），病情改善后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程不宜短于4～６周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

      对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基强的松龙（1 g/d）冲击治疗3～5天，病情改善后甲基强的松龙改为1～2 mg/kg/d（视情况缓慢过渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程可能持续6～8周，甚至更长，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

      在激素减量过程中，如心肌炎再次加重，可视情况选择上调激素剂量或联合吗替麦考酚酯（mycophe⁃nolate mofetil，MMF）、他克莫司、英夫利昔单抗等其中1种药物。此后激素减量过程中缩小相邻两次激素剂量梯度，延长相邻两次减量时间间隔。

      糖皮质激素治疗期间需监测血糖水平，并采取适当措施预防深静脉血栓、骨质疏松、继发细菌、真菌、肺孢子虫肺炎等机会性感染；如需预防消化性溃疡，可使用H2受体拮抗剂和胃黏膜保护剂，除非患者存在急性胃黏膜病变、消化性溃疡等治疗性适应证，否则慎用质子泵抑制剂，因后者可能缩短患者生存期。

4. 其他治疗方案的选择

      除糖皮质激素外，其他可供选择的免疫调节治疗药物分为化学药物、生物制剂和免疫球蛋白等三类，非药物治疗手段有血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗。

4.1 化学药物 

      1）MMF需要与糖皮质激素联合应用，常用剂量每次0.5～1.0 g，每12小时1次。
      2）他克莫司需要与糖皮质激素联合应用，使用时需要监测血药浓度，如其他药物无法获得或者疗效不佳时，可在有经验的医生指导下应用。

4.2 生物制剂
 

      1）抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）获得多个指南或共识推荐作为ICIs相关严重心肌炎的附加治疗方案。ATG的理想剂量及疗程并不确定，治疗过程中应尽量监测T淋巴细胞亚群计数，使用时需注意遵循个体化的原则，加强对不良反应的监测并预防机会性感染。
 

      2）英夫利昔单抗是ICIs相关心肌炎的二线用药推荐。首次剂量5 mg/kg静脉滴注，在2～6周后可能需要第2次重复应用。如果患者同时存在免疫性肝炎，则禁用英夫利昔单抗；如存在中重度心力衰竭（心功能Ⅲ～Ⅳ级且LVEF≤35%），英夫利昔单抗剂量不宜超过5 mg/kg。最新研究提示英夫利昔单抗可能影响患者生存期。

      3）阿仑单抗和阿巴西普均有个案报道成功救治糖皮质激素无效的严重心肌炎患者，后者由于其潜在促肿瘤生长的风险，因此建议仅在联合其他药物无效的重症型或危重型心肌炎中才能考虑应用。

4.3 免疫球蛋白  

       静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）总量为2 g/kg，前2天20～40 g/d，此后改为10～20 g/d连续应用5～7天后停用。

4.4 血浆置换和淋巴细胞清除

      血浆置换和淋巴细胞清除术通过清除血浆中细胞因子、免疫复合物和激活的淋巴细胞抑制体液免疫和细胞免疫。主要用于治疗ICIs所致的重症肌无力、格林巴利综合征、肌炎、脑炎、横贯性脊髓炎等神经系统免疫不良反应。临床实践中也用于ICIs相关心肌炎的治疗。

4.5 生命支持治疗

      在条件许可的情况下，危重型心肌炎建议转诊至拥有呼吸、循环辅助支持（如呼吸机、主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合等设备）的心血管专科或重症监护室。

      生命支持治疗包括循环支持、呼吸支持和肾脏替代等三个方面，是危重心肌炎患者救治的关键环节，通过生命支持治疗可以使心脏得到休息，为其他治疗措施发挥作用争取时间，国内外已有基于主动脉内球囊反搏和（或）体外膜肺氧合成功救治ICIs相关心肌炎的经验交流和文献报道。

5. 联合治疗方案推荐

      除糖皮质激素外，尚无证据表明联合哪一类药物的疗效更优，因此选择联合药物时主要依据当地医疗机构的药物可及性和医生用药经验及判断。如果选择激素联合化学药物，不推荐同时服用MMF和他克莫司；如果选择激素联合2种生物制剂治疗，组合方式可以考虑ATG（或阿仑单抗或阿巴西普）联合英夫利昔单抗。

      轻症型心肌炎患者接受糖皮质激素常规剂量治疗3～5天后如病情无改善，推荐适当增加糖皮质激素剂量或增加一类其他药物（MMF或IVIG）。

      轻症型心肌炎患者接受糖皮质激素常规剂量治疗后如病情恶化为重症型或危重型，推荐将激素调整为冲击剂量。

      重症型心肌炎患者接受糖皮质激素冲击剂量治疗24小时后如病情无改善，推荐增加1～2类其他药物联合或序贯应用（1种化学药物或1种生物制剂+IVIG），ATG或阿仑单抗可能优于其他生物制剂。

      危重型心肌炎患者接受糖皮质激素冲击治疗24h后如病情无改善，推荐增加1～2类甚至3类其他治疗药物（1种化学药物+1～２种生物制剂+IVIG），也可以考虑起始即选择糖皮质激素冲击剂量联合上述药物治疗。

      危重型心肌炎如医疗机构条件许可且患者预期寿命较长，可以考虑联合血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗等措施。

二、 ICIs相关心肌炎的主动监测策略（proactive monitoring strategy，PMS）

1.  基线评估和患者教育

      推荐对患者进行全面体格检查，并系统回顾疾病史、个人史和家族史。既往有心血管疾病（如高血压、冠心病、心肌梗死、心功能不全或心力衰竭、瓣膜性心脏病、心肌炎、静脉血栓栓塞症等）和糖尿病的肿瘤患者，并无证据显示不能接受ICIs治疗。存在心血管疾病史或基线检查异常者需要请心血管内科医师协助评估和规范管理。

      以下情况应视为暂时性禁忌证：4周内的ACS、急性失代偿性心力衰竭或慢性心力衰竭心功能Ⅳ级、急性PE等。上述疾病需要经规范管理，病情稳定后再开始启动ICIs治疗，并密切观察病情变化。

      存在自身免疫性疾病的肿瘤患者，接受CTLA-4抑制剂治疗后自身免疫状况恶化的发生率比接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗更高。建议启动ICIs治疗之前，对自身免疫性疾病优化免疫抑制方案，目标是维持泼尼松剂量<10 mg/d（或等效激素），ICIs治疗过程中可能需要采取更严密的监测策略。

      鉴于ICIs相关心肌炎的高致死风险，推荐对拟接受ICIs治疗的患者进行药物不良反应教育，以早期自我识别包括心肌炎在内的免疫相关不良反应症状和体征，不适就诊时应主动、及时告知ICIs治疗史。

2. PMS策略

      推荐对接受ICIs治疗的患者采取PMS策略，使用电话、门诊或互联网诊疗平台等多种手段对患者进行定期随访，定期监测内容包括症状体征、心电图和心脏生物标志物等，超声心动图无需定期监测（图2）。

图2 ICIs相关心肌炎主动监测方案

      推荐所有患者在接受ICIs治疗前完成以下项目作为基线对照：1）病史和体格检查；2）心电图、超声心动图（Simpson法测定LVEF）；3）cTn、利钠肽、Mb或CK、CK-MB、D-二聚体；4）考虑测定自身免疫抗体。

      推荐接受首剂ICIs注射7天后随访症状和体征，复查心电图和cTn，可以考虑联合检测利钠肽、Mb或CK。

      推荐接受ICIs双周方案的患者在第2～9个治疗周期内（接受ICIs三周方案的患者在第2～6个治疗周期内），每次给药前均需要详细询问患者症状并行体格检查，复查心电图和cTn，可以考虑联合检测利钠肽、Mb或CK。此后每个治疗周期前均需要询问患者症状并行体格检查，复查心电图，仅在有指征时复查cTn、利钠肽、Mb或CK。

      监测中发现cTn升高（利钠肽、Mb或CK异常）或心电图有任何新出现的改变，均需暂缓ICIs治疗，咨询心血管内科医师，必要时进一步检查明确原因。

      对确定为ICIs相关的亚临床心肌损伤，推荐将cTn和心电图监测频率增加，至少每周1次，连续数周，如cTn水平恢复到基线或保持相对稳定且无新出现的心电图或影像学异常，可将监测频率降低到每个治疗周期前1次。

      推荐在激素减量期间每周随访1次，内容包括症状体征、心电图和心脏生物标志物，部分患者可能在减量过程中出现免疫不良事件急剧恶化。

      推荐在激素停用后的3个月内，至少每2～３周随访1次，内容包括症状体征、心电图和心脏生物标志物。

3. 关于重启ICIs治疗的建议

3.1 亚临床心肌损伤患者重启ICIs治疗的建议
 

      1）cTn恢复到基线水平后，可以重启ICIs治疗；
      2）接受1种ICIs治疗的患者，如再次出现稳定的亚临床心肌损伤，可以在严密观察下继续ICIs治疗；
      3）接受1种ICIs治疗的患者，继续原ICIs治疗后如再次出现持续进展的亚临床心肌损伤，再次治愈后考虑更换其他ICIs；
      4）原方案为PD-1或PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗者，由肿瘤科医师及患者共同讨论决定，参考上述重启策略，或考虑改为抗PD-1或抗PD-L1单药治疗。

3.2 明确诊断的心肌炎治愈后重启ICIs治疗的建议

      任何程度的ICIs相关心肌炎在未彻底治愈前均不推荐重启ICIs治疗，治愈后重启ICIs治疗的安全性未知，G2 级以上心肌炎通常不建议重启ICIs 治疗。鉴于已有文献报道心肌炎治愈后重启ICIs治疗，在随访时间内未出现心肌炎复发。如患者无其他替代治疗方案，确需重启ICIs治疗，应由心血管内科医师和肿瘤科医师及患者共同讨论后决定。此外，原方案为PD-1或PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗者可以考虑改为抗PD-1或抗PD-L1单药治疗。

3.3 重启ICIs治疗后的注意事项

      所有重启ICIs治疗的患者均需更密切观察症状变化及增加心脏生物标志物监测频率，个别患者可能在重启ICIs治疗时出现免疫不良事件急剧恶化。再次出现ICIs相关心肌炎则必须永久停用ICIs。
 

来源：免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）[J].中国肿瘤临床,2021,47(20):1027-1038.