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抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)(节选)

      抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂,以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADC药物的概念最初源自100年前Paul Ehrlich提出的魔术子弹概念,但直至20世纪80年代,才随着非免疫原性(尤其是人源化)单克隆抗体的研发而出现飞速进展。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势,在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用,有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此,近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前,全球已有8种ADC药物获得批准用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域,表1)。此外,还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

1. 抗体药物偶联物药物临床数据和相关共识

      截至目前,已有8种ADC药物在全球范围内获批用于临床,其中,我国已有2种ADC药物获得批准使用(表1)。

1.1 恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine,T-DM1) T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物,由重组人源化抗人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)免疫球蛋白G1(Immunoglobulin G1,IgG1)单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物(Maytansinoid,DM1)组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1,通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似,通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合,进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示DM1的细胞毒性比紫杉类药物高24~270倍。T-DM1与HER-2结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞,T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解,将DM1释放至细胞质中,最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。另外,体外研究显示,T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似,可以抑制HER-2受体信号转导,同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。

1.1.1  HER-2阳性早期乳腺癌:KATHERINE研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究,共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解(pathologic complete response,pCR)的HER-2阳性乳腺癌患者,随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗,中位随访41个月,T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率(invasive disease free survival,iDFS)为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%(HR=0.50,P<0.001)。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益,其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%(HR=0.498),获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比,T-DM1组患者不良反应发生率较高(≥3级不良反应发生率分别约为15.4%和25.7%)。

      KATHERINE研究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月,T-DM1在中国上市,获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为静脉输注(首次输注90 min,如耐受良好,后续可缩短至30 min)、3.6 mg/kg,每3周1次,直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6 mg/kg,禁止与曲妥珠单抗相互代替使用。

1.1.2  HER-2阳性晚期乳腺癌:两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA研究(991例)结果显示,对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者,T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存(progression-free survival,PFS)时间(分别为9.6个月和6.4个月;HR=0.65,P<0.001)和中位总生存(overall survival,OS)时间(分别为30.9个月和25.1个月;HR=0.68,P<0.001),并且T-DM1组患者≥ 3级不良反应发生率更低(分别为41%和57%)。TH3RESA研究(602例)也显示,与医生选择的治疗方案相比(中位OS时间和中位PFS时间分别为15.8个月和3.3个月),T-DM1可改善患者的中位OS时间和中位PFS时间(分别为22.7个月和6.2个月,均P<0.005)。

      2013年起,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示,T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率(objective response rate,ORR)高达44%。因此,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐,HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑采用T-DM1治疗,但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。

      共识建议:T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗,与曲妥珠单抗比较,T-DM1可使患者显著获益,可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此,共识推荐,接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者,选择接受14个周期的T-DM1治疗。

      共识推荐,对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者,或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者,建议选择T-DM1进行治疗;对接受过多线抗HER-2治疗进展后的晚期乳腺癌患者,也可选择T-DM1进行治疗。

      血小板减少是T-DM1的特殊不良反应,血小板计数降低通常是一过性的,但亚洲人群中血小板减少的发生率更高,建议临床应用T-DM1时,应常规监测血小板动态变化,及时进行干预和治疗,详见安全性管理章节。

1.2 维布妥昔单抗(brentuximab vedotin,BV) BV(SGN-35)是一类经临床实践证实的强效ADC药物,由靶向CD30的单克隆抗体(通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1)共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成,每个抗体平均偶联4个MMAE,MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂,进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外,BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

      最初两项Ⅱ期临床研究证实了BV在经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma,CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma,sALCL)中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者(102例)的ORR高达75%,而5年生存率达41%;治疗复发或难治性sALCL患者(58例)的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究——AETHERA(329例)进一步证实,患者自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)后,与安慰剂相比,给予BV 16个疗程巩固治疗显著延长患者的中位PFS时间(分别为24.1个月和42.9个月,P=0.001 3)。在其他CD30阳性淋巴瘤中,BV同样显示有效。ALCANZA Ⅲ期临床研究(131例)结果显示,与经医生选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比,BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续≥ 4个月的ORR(分别为13%和56%,P<0.000 1),并延长患者的中位PFS时间(分别为3.5个月和16.7个月,P<0.000 1)。

      BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%,周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应(28%),但主要以2级不良反应为主,约13%的患者可能发生输液相关反应(infusion-related reactions,IRR)。

      长期随访结果显示,国际预后评分(intern a tional prognostic score,IPS)≥4分的Ⅲ~Ⅳ期CHL患者中,BV+AVD方案(多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪)与标准ABVD方案(多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪)相比,改善了患者的2年PFS率(分别为81.0%和74.4%),减少了肺毒性(分别为2%和7%),但该方案增加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。

      BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市,在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8mg/kg,30 min以上静脉输注给药,每3周1次,直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。

      共识建议:对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者,推荐接受BV治疗。sALCL优选BV + CHP方案(环磷酰胺+多柔比星+泼尼松),其他任何CD30阳性的组织学亚型均可考虑选择BV + CHP方案。ECHELON2研究入选的为≥10%CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者,但是对于CD30阳性的临界值目前仍存在较大争议。

       老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV +AVD方案治疗,推荐化疗期间预防应用粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)支持治疗。

      对于复发或难治性CHL患者的治疗,首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ ASCT,肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者,行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年,ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外,还可考虑BV +苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。

      BV + AVD方案或达卡巴嗪可作为>60岁Ⅰ~Ⅱ期预后不良或Ⅲ~Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案;BV单药治疗可作为>60岁复发难治性CHL患者的可选方案。

表1 目前美国、欧盟和中国已获批上市的抗体药物偶联物药物列表


 

2. 抗体药物偶联物药物安全护理共识

2.1 用药前  获得医嘱,按医嘱备药,评估患者的用药史(包括ADC药物);药物现用现配,建议配置好的药物在2 h内输注,建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估:如外周静脉不适宜穿刺者,建议使用中心静脉进行输注,并根据药物说明书的要求选择输液器。

2.2 用药中  核对患者信息,建立静脉通路,按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表2。

2.3 用药后  初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否发热,有无寒战或其他IRR,后续剂量用药后至少观察30 min。

2.4 安全健康教育  告知患者,如出现IRR症状(潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快),要及时就诊。

表2 中国已上市抗体药物偶联物药物的使用方法和注意事项

 

来源:抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(01):78-91.

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