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肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)(节选)

          恶液质(cachexia)是一个全球范围的严重疾病,发病率逐年递增,常伴发于多种慢性疾病。其中,肿瘤恶液质(cancer cachexia)发病率最高,是各种晚期恶性肿瘤的常见并发症,进展期恶性肿瘤约60%~80%可出现恶液质,约20%肿瘤患者死于恶液质。因此,肿瘤恶液质的准确临床诊断和制定有效干预措施对于晚期恶性肿瘤患者的长期生存具有重要意义。基于此,中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会依据肿瘤恶液质筛查、诊断、评估、治疗等方面研究证据和临床经验进行分析、讨论和总结,制订了《肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020 版)》,以供临床医师参考肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020 版)。

1 恶液质的发病机制

       与单纯的营养不良不同,恶液质也与代谢异常有关。肿瘤相关基因的过度表达导致引起分解代谢的介质增加,同时癌症引发的炎症可以产生促炎细胞因子。肿瘤恶液质患者代谢异常的主要特点:能量消耗增加、蛋白质和(或)脂肪分解增加和蛋白质合成减少等,其主要机制可能涉及包括神经-内分泌激素失调、炎症及炎症因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukins,ILs)]、特殊代谢因子(脂肪动员因子)和蛋白水解诱导因子等。

2 肿瘤恶液质筛查与诊断

2.1 筛查

       早期恶液质筛查对于癌症患者营养状态的逆转和生存期的改善至关重要。本指南参考欧洲进展期肿瘤患者实用临床恶液质指南,推荐的筛查方法及其内容见表1。
  表1 恶液质筛查
       
       一项前瞻性研究显示,基于肿瘤类型(低危:乳腺癌、淋巴瘤、白血病;高危:胰腺癌和胃癌;中危:其他癌症)、食欲减退和慢性阻塞性肺疾病等信息,可提高对恶液质预测的准确性。在体质量未下降或体质量下降很少(<3%)的患者中尤其重要。基于这些预测信息,患者可以分为五个不同的恶液质发展风险水平(风险级别1:体质量下降<3%,低危肿瘤类型,并且无/少食欲下降;风险级别2:<3%体质量下降,低危肿瘤类型和相当/严重食欲下降,或中危肿瘤类型和无/少食欲下降;风险级别3:<3%体质量下降,中风险肿瘤类型,以及相当/严重食欲下降;风险级别4:高危肿瘤类型;风险级别5:体质量下降3%~5%)。如果处于风险级别1,则不太可能发生恶液质,而对于风险级别为3或以上的患者,发生恶液质的风险很高。因此,临床医生可参考风险级别密切地跟踪患者恶液质的发展,及时诊断并早期进行充分的治疗干预,但此风险分级的有效性仍有待在今后的临床实践中验证。
 
2.2 诊断标准

       肿瘤恶液质诊断标准:1)无节食条件下,6个月内体质量减轻>5%;2)身体质量指数(body mass index,BMI)<20 kg/m2(欧美人)、BMI<18.5 kg/m2(中国人)和6个月内任何程度的体质量减轻>2%;3)四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症标准(男性<7.26 kg/m2,女性<5.45kg/m2)和任何程度的体质量减轻>2%(采用欧洲姑息治疗研究协会标准);4)均需摄食减少/系统性炎症。

2.3 分类和分期标准 

       根据病因,肿瘤恶液质可以分为两类:1)原发性恶液质:直接由恶性肿瘤本身引起;2)继发性恶液质:由营养不良或基础疾病导致。恶液质是可被早期发现,并可进行有效干预的,而当其发展至晚期,抗肿瘤治疗及营养治疗均很难见效。因此,对恶液质进行分期很重要。按照病程,将肿瘤恶液质分为3期:恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期。

3 肿瘤恶液质评估

       在诊断恶液质后,进行营养干预前,还需进一步评估以下3个方面:体质量减轻(包括肌肉质量及肌力)、摄入量(包括厌食情况)及炎症状态,而后才可针对性地进行治疗。此外,人体成分分析已成为确定患者是否有恶液质风险的重要指标。同时,评估过程中需动态监测,以评估肿瘤对机体的影响,以及肿瘤治疗对身体成分的影响[证据等级:低;推荐级别:强烈推荐(共识性建议)]。作为恶液质的特征之一,肿瘤患者的肌肉减少应动态监测。在评估肌肉减少时,横断面成像技术,双能X线吸收法扫描和其他手段可考虑用于肿瘤恶液质患者。

4 肿瘤恶液质治疗

4.1 营养干预


       从临床结局来看,营养干预可提高恶液质患者生存质量,甚至延长患者生存期。在难治性恶液质期,营养干预可能无法完全逆转其体质量减轻及代谢异常,还要考虑营养干预带来的风险和负担可能超过其潜在益处,但适当的营养摄入仍可能改善患者生存质量,并给患者及家属带来心理安慰。另外,对难治性恶液质的识别有助于患者得到临终关怀团队的帮助。恶液质营养干预的最终目标是逆转患者体质量减轻和肌肉丢失,而对难治性恶液质患者则主要是减轻恶液质相关症状、提高整体生存质量。

4.1.1 营养咨询和饮食指导  由专业营养师(配合临床医师)进行的密切随访(包括关注营养状况、营养咨询和饮食指导)可能提高患者生存质量,甚至延长患者生存期。经过营养咨询和饮食指导从而增加能量和蛋白质的摄入已被证明是有效的,能改善肿瘤患者的营养状况。由专业营养师为晚期肿瘤、食欲减退和(或)体质量下降的晚期肿瘤患者进行评估和咨询,目的是为患者及家属提供实用和安全的营养建议;提供关于摄入高蛋白、高热量、高营养型食物的指导;以及修正任何未经证实的或极端的饮食建议[证据等级:低;推荐级别:强烈推荐(共识性建议)]。

4.1.2 肠内营养  肠内营养是经胃肠道提供代谢需要的营养物质及其他各种营养素的营养支持方式,途径包括口服及管饲,后者主要有鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造瘘置管和经皮内镜下胃空肠造瘘置管等。以下3种情况建议给予肠内营养从而提高或维持营养状况:摄入不足导致的体质量减轻;预计7天不能进食;超过10天进食量不足每日推荐量60%。另外,对于无法治愈的患者,在患者同意的前提下,建议给予肠内营养以减轻症状,提高生存质量,甚至可以延长患者生存期。但是当存在系统性炎症时,单纯通过肠内营养恢复体质量比较困难。对于进展期恶性肿瘤患者,单纯营养干预不能带来生存获益,但当针对代谢异常治疗时,可能会有积极的结果。

       总体推荐:肠内营养对部分患者是有效的。对于难治性恶液质阶段的患者,在不增加进食相关不适的情况下,可给予肠内营养[证据等级:低;推荐级别:不做常规推荐,需根据适应证进行选择(共识性建议)]。

4.1.3 肠外营养  有营养不良的肿瘤患者,在进行抗肿瘤治疗的同时,若无法实施肠内营养,建议给予全肠外营养或补充性肠外营养。短期肠外营养可针对性地提供给部分患者,如患有可逆性肠梗阻、短肠综合征或其他导致吸收不良的疾病。在避免再喂养综合征的情况下,补充性肠外营养可能使患者获益。

       总体推荐:针对进展期恶性肿瘤患者,营养治疗应以肠内营养优先,肠外营养为辅,内外结合,内外转换。大部分情况下不推荐单独使用肠外营养,特别是对于难治性恶液质,需考量肠外营养带来的不良反应[证据等级:低;推荐级别:不做常规推荐,需根据适应证进行选择(共识性建议)]。

4.1.4 营养素的应用 

       ω-3脂肪酸:炎症反应促进恶液质的发生发展,尤其在体质量减轻的恶性肿瘤患者中,炎症进程非常强烈,炎症状态所介导的高分解代谢大量消耗了患者摄入的营养物质。具有抗炎效应的ω-3多不饱和脂肪酸,包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,在恶液质中的作用受到关注。[证据等级:低;推荐级别:弱推荐(共识性建议)]。

       支链氨基酸:补充支链氨基酸(branched chain amino,BCAA)改善肿瘤恶液质患者的营养状况尚缺乏足够的临床研究证据。BCAA可抑制蛋白分解,同时促进蛋白合成,具有改善食欲减低的效果。[证据等级:低;推荐级别: 弱推荐(共识性建议)]。

       维生素、矿物质和其他膳食补充剂:维生素和矿物质的供应量应大致等于膳食营养参考摄入量中的推荐摄入量,在无特殊需要的情况下不鼓励使用高剂量的微量营养素[证据等级:低;推荐级别:中度推荐(共识性建议)]。

4.2 药物干预

       目前美国食品和药物管理局尚未批准任何药物用于肿瘤恶液质的治疗。

       孕激素类似物:孕激素类药物能增加患者食欲及进食量、增加体质量,改善营养指标。醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)是一种人工合成的、具有口服活性的孕激素衍生物。与服用安慰剂相比,肿瘤患者服用MA更可能改善食欲和生存质量。然而,与使用MA相关的体质量增加主要是脂肪组织而不是骨骼肌的增加,并且MA 会增加血栓栓塞、水肿和肾上腺功能抑制的风险。[证据等级:中;推荐级别:中度推荐(共识性建议)]。

       奥氮平和醋酸甲地孕酮的联合用药:有研究发现,与单药MA 相比,接受奥氮平和MA 的晚期胃肠道肿瘤或肺癌患者的体质量增加,食欲和生存质量均有所改善。然而,在推荐奥氮平或米氮平作为肿瘤恶液质的常规治疗药物之前,仍需更多临床证据[证据等级:中;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       阿莫瑞林:生长激素释放肽(ghrelin)是含有 28个氨基酸的肽激素,主要由胃底的泌酸腺分泌。Ghrelin 可与其受体GHS-R1a 结合,促进垂体释放生长激素,从而增加健康人的食欲和卡路里的摄入量。阿莫瑞林(anamorelin)是一种选择性 GHS-R1a 激动剂,已成为肿瘤恶液质靶向治疗的研究热点,也是迄今为止评估最严格的恶液质治疗药物。ROMA⁃NA3 是针对两个Ⅲ期双盲研究的安全性扩展研究,该试验评估了阿莫瑞林在晚期NSCLC 恶液质患者中的安全性和有效性,结果显示,阿莫瑞林可增加患者体质量并缓解厌食等症状。现有证据表明,阿莫瑞林能够增加体质量,但不能改善握力[证据等级:中;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       糖皮质激素:糖皮质激素也能改善食欲,其程度与MA相似。既往发表的一篇综述指出,若干研究发现应用皮质类固醇后可改善食欲,但并不总能达到统计学上的显著性,同时缺乏足够的证据来推荐最有效的皮质类固醇药物、剂量和治疗持续时间。此外,一项多中心研究表明,可通过姑息性表现量表、嗜睡和厌食基线程度来预测糖皮质激素治疗晚期肿瘤患者厌食症的疗效。然而,长期使用糖皮质激素的任何营养优势均会因其不良反应(如肌肉萎缩和免疫抑制)的风险而被否定,晚期患者可以被列为潜在的糖皮质激素干预对象,因为其对于终末期肿瘤的积极药理学效应可能超过不良反应的风险。因此,作为食欲刺激剂应用时,糖皮质激素通常仅限于预期寿命为几周至几个月的患者[证据等级:中;推荐级别:弱推荐(共识性建议)]。

       大麻类:医用大麻治疗肿瘤恶液质的作用尚不清楚。一项纳入289例患者的Ⅲ期多中心随机双盲对照临床试验表明,与安慰剂相比,口服大麻提取物和δ-9-四氢大麻酚在改善晚期肿瘤患者的食欲和生存质量方面并无显著差异。近年一项小样本研究显示,每天服用大麻胶囊的患者,能在一定程度上改善食欲和情绪,减轻疼痛和疲劳感,但亦未达到显著性差异,尽管其中有17.6%(3/17)的患者体质量增加≥10%。基于目前的文献,大麻素用于治疗肿瘤相关恶液质厌食综合征的证据仍不确切。目前尚缺乏使用大麻对恶性肿瘤患者食欲或恶液质影响的可靠证据,因此不建议常规使用医用大麻作为食欲刺激剂[证据等级:低;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       雄激素或选择性雄激素受体调节剂:一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验在28 例患者中评估了每周注射1 次睾丸酮庚酸酯对恶液质的作用,结果显示安慰剂组的体质量减轻和瘦体质量降低更明显,而雄激素组的身体机能得到改善。但目前尚无一致的临床证据推荐使用雄激素及选择性雄激素受体调节剂来增加肌肉质量[证据等级:低;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       非甾体抗炎药:许多非甾体抗炎药已经单独或与其他药物联合用于与肿瘤恶液质相关的各种疾病状况研究。然而,目前的研究证据不足以推荐非甾体抗炎药用于治疗临床试验外的肿瘤恶液质[证据等级:低;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       沙利度胺:沙利度胺可以抑制TNF-α 和IL-6 的产生。但目前尚无足够的证据支持或反对使用沙利度胺治疗肿瘤恶液质[证据等级:低;推荐级别:暂不推荐(共识性建议)]。

       中医药辅助治疗:现阶段,国内中医对肿瘤恶液质的临床研究主要围绕在营养补充或联合孕激素的基础上应用与不应用中药开展。目前,中医药辅助治疗恶液质的报道逐渐增加,但大多规模较小,且方剂剂型不尽相同,未来仍需深入研究中医药在恶液质治疗中的作用。基于现有研究结果与临床实践经验,不可否认,中医药辅助治疗对肿瘤恶液质具有一定的积极作用[证据等级:中;推荐级别:中度推荐(共识性建议)]。

4.3  其他干预

4.3.1 体力锻炼  一项关于运动与恶液质的横断面临床研究表明,爬楼梯力和上半身肌力可作为肿瘤恶液质患者功能损害的鉴别指标。运动通过调节细胞因子的表达,并可能与激素合成协同作用,从而改善力量、肌肉功能和生存质量。运动可增加胰岛素敏感性,提高蛋白合成效率,降低炎症反应,提高免疫反应。在小规模试验中,抗阻运动与睾酮联合应用对老年恶液质的合成代谢作用比单独干预更大。因此,运动联合营养干预或其他干预的模式可能成为治疗恶液质的有效手段,有望成为多学科治疗的重要组成部分[证据等级:高;推荐级别:强烈推荐(共识性建议)]。

4.3.2 心理社会干预  肿瘤恶液质患者常存在负性心理社会效应。一项针对晚期肿瘤患者体质量和饮食相关痛苦的心理社会干预的分组随机试验表明,采用麦克米伦方法进行心理社会干预,可减缓晚期肿瘤患者的体质量减轻、厌食等恶液质综合征症状。另有研究提示,无论是头颈癌、肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、睾丸癌或卵巢癌患者,治疗期间应用心理教育,可增强饮食相关的自我管理能力,从而降低恶性肿瘤放化疗期间的营养风险。心理社会支持作为多学科治疗的一部分,有可能缓解患者痛苦和家庭冲突,为患者提供心理支持,减少社会孤立并鼓励患者坚持治疗[证据等级:低;推荐级别:中度推荐(共识性建议)]。

5  结语

       针对恶液质前期或恶液质期的高危人群,早期识别、积极预防和及时干预是逆转恶液质潜在的严重不良后果的重要手段;而对于难治性恶液质期患者,即使进行积极有效的治疗,其体质量丢失及代谢异常可能无法完全逆转,应尽力稳定恶液质,减轻其相关症状, 防止或延缓恶液质进一步发展,提高整体生存质量。随着对恶性肿瘤、恶液质、生物标记物和人体成分变化的了解不断加深,治疗肿瘤恶液质的最佳方法可能涉及单一或联合策略,包括药物干预、营养干预、运动指导和心理干预。在循证医学基础上,多学科诊疗小组领导下的综合治疗是肿瘤恶液质的最佳治疗模式。


 
来源:肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020 版)[J].中国肿瘤临床2021,48(8):379-385.

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