《西达本胺不良反应管理中国专家共识（2021年版）》节选
1 西达本胺推荐剂量
1.3 推荐剂量
（1）单药服用：①西达本胺成年人推荐30 mg／次（6片／次），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3 d（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30 min服用。②服用西达本胺期间，若病情未进展或未出现不可耐受的不良反应，建议持续服用。（2）与AI联用：①西达本胺成年人推荐30 mg／次（6片／次），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3d（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30 min服用。②AI采用标准剂量。③若病情未进展或未出现不可耐受的不良反应，建议持续服用。（3）联合化疗临床试验：①根据化疗方案不同，西达本胺成年人推荐20～30 mg／次（4～6片／次），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3d（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30 min服用。并可在每个化疗周期内，服药2～3周后停药1周。②化疗方案采用其标准剂量或根据情况酌情减量。（4）联合抗程序性死亡受体1（PD⁃1）抗体临床试验：①西达本胺成年人推荐30 mg／次（6片／次），每周服药两次，两次服药间隔不应少于3d（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30 min服用。②抗PD⁃1抗体采用其标准剂量及服药间隔。③若病情未进展或未出现不可耐受的不良反应，建议持续治疗。最长治疗时间暂定为1～2年。临床实践中，必要时可根据患者年龄及体能状况减量。
2 西达本胺不良反应
2.1 西达本胺单药的不良反应
一项Ⅱ期临床试验（CHIPEL）入组83例复发难治PTCL患者，西达本胺30 mg／次，每周服药两次，平均治疗4.4个月（范围：＜1个月至37.4+个月）。观察到的常见不良反应有血液学异常，包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低；全身异常，包括乏力、发热；胃肠道反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养物质异常，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；其他异常，包括头晕、皮疹等。
2.2 西达本胺联合依西美坦的不良反应
一项西达本胺联合AI治疗激素受体阳性晚期乳腺癌患者的多中心、随机、双盲对照的确证性Ⅲ期临床试验（ACE）入组365例患者，西达本胺30 mg／次（6片／次）、每周两次，依西美坦25 mg／次、1次／d，每28 d为1个周期；西达本胺与依西美坦联合平均治疗7.8个周期（范围0～31个周期）。对照组接受安慰剂联合依西美坦治疗，安慰剂6片／次、每周两次，依西美坦25 mg／次、1次／d，每28 d为1个周期；安慰剂与依西美坦联合治疗平均6.7个周期（范围：1～28个周期）。西达本胺联合依西美坦时，在发生率≥10%的不良反应中，血液学不良反应与已知的西达本胺单药不良反应相似，大部分患者可通过对症支持处理、暂停使用西达本胺或降低西达本胺剂量等措施，使不良反应得到控制并继续治疗。5例患者因血液学不良反应终止了试验药物治疗，包括3例血小板减少和2例中性粒细胞减少。无患者出现发热性中性粒细胞减少；无患者因血小板减少导致出血。联合用药的非血液学不良反应与西达本胺和依西美坦已知不良反应特征相似，严重程度以1～2级为主，均可好转或恢复，无后遗症发生。
2.3 西达本胺联合化疗的不良反应
一项西达本胺联合标准剂量R⁃CHOP（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案治疗老年人初发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅱ期临床试验入组49例患者，联合方案每3周为1个治疗周期，共计划进行6个周期。西达本胺20 mg／次、每周两次，每个周期中西达本胺用药2周后停药1周。如果出现3～4级中性粒细胞减少，则在下1个周期给予预防性粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）。总计划治疗294个周期，实际完成283个周期，完成率为96%。西达本胺联合化疗时，在发生率≥5%的不良反应中，中性粒细胞减少持续时间较短，中位持续时间为5 d（3～7 d）。发生粒细胞减少性发热者均为3级。未出现4级非血液学不良反应。
3 西达本胺不良反应管理
3.1 血液学不良反应
3.1.1 发生率及特点
西达本胺单药最常出现血液学不良反应，多发生在首次服药后6周内，主要包括血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白浓度降低或贫血。与传统化疗药物不同，西达本胺引起的不良反应发生机制可能与HDAC抑制剂对增殖较快的骨髓造血干细胞或祖细胞的抑制作用相关，因此西达本胺导致血液学不良反应的毒性程度比较低。西达本胺单药的血液学不良反应主要是血小板计数降低；联合依西美坦及某些化疗方案时主要为中性粒细胞计数降低。出现血液学不良反应时，可给予患者必要的对症支持治疗，减量或暂停用药可有效缓解。
3.1.2 评估、预防及治疗
血小板减少分级：（1）1级为血小板计数≥75×109／L且＜100×109／L，建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（2）2级为血小板计数≥50×109／L且＜75×109／L，建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（3）3级为血小板计数≥25×109／L且＜50×109／L，临床研究中，可选择以下方式之一进行处理：①暂停用药，对症及支持治疗［包括应用白细胞介素11（IL⁃11）或促血小板生成素（TPO）］，2周内不良反应≤1级后恢复用药，维持原剂量或每次剂量减少10 mg（2片）；②继续用药，维持原剂量，对症及支持治疗（包括应用IL⁃11或TPO），并密切临床观察随访和进行实验室检查；③继续用药，每次剂量减少10 mg（2片），对症及支持治疗（包括应用IL⁃11或TPO），并密切临床观察随访和进行实验室检查；④如有出血倾向，暂停用药，对症及支持治疗（包括成分输血、应用IL⁃11或TPO），2 周内不良反应≤1 级后恢复用药，每次剂量减少10 mg（2片）。（4）4级为血小板计数＜25×109／L，建议暂停用药，对症及支持治疗（包括成分输血、应用IL⁃11或TPO），2 周内不良反应≤1级后恢复用药，每次剂量减少10 mg（2片）。
中性粒细胞减少分级：（1）1级为中性粒细胞计数≥1.5×109／L且＜正常值下限，建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（2）2级为中性粒细胞计数≥1.0×109／L且＜1.5×109／L，建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查，也可预防性应用G⁃CSF或聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子（PEG⁃G⁃CSF）。（3）3级为中性粒细胞计数≥0.5×109／L且＜1.0×109／L，临床研究中，可选择以下方式之一进行处理：①暂停用药，对症及支持治疗（包括应用G⁃CSF或PEG⁃G⁃CSF），2周内不良反应≤1级后恢复用药，维持原剂量或每次剂量减少10 mg（2片）；②继续用药，维持原剂量，对症及支持治疗（包括应用G⁃CSF或PEG⁃G⁃CSF），并密切临床观察随访和进行实验室检查；③继续用药，每次剂量减少10 mg（2片），对症及支持治疗（包括应用G⁃CSF或PEG⁃G⁃CSF），并密切临床观察随访和进行实验室检查；④如伴体温＞38.5 ℃，暂停用药，对症及支持治疗（包括应用G⁃CSF或PEG⁃G⁃CSF），2周内不良反应≤1级后恢复用药，每次剂量减少10 mg（2片）。（4）4级为中性粒细胞计数＜0.5×109／L，建议暂停用药，对症及支持治疗（包括应用G⁃CSF或PEG⁃G⁃CSF），2周内不良反应≤1级后恢复用药，每次剂量减少10 mg（2片）。
当出现3～4级血液学不良反应时，按照上述建议进行处理后，不良反应恢复至≤1级的时间超过2周，主诊医师可以根据患者临床情况，综合判断和衡量，决定是否停药或在严密观察检测下酌情继续用药。
3.2 肝功能、代谢及营养类不良反应
3.2.1 发生率及特点
西达本胺单药可引起肝功能指标异常，主要为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ谷氨酰转肽酶（GGT）升高，≥3级的氨基转移酶升高发生率为1.2%～2.4%。其他代谢及营养类不良反应，如血钾降低、血钙降低等，多为1～2级。西达本胺联合依西美坦后，氨基转移酶升高及代谢异常的发生有一定程度的增加，但也主要是1～2级。
3.2.2 评估、预防及治疗
肝功能指标异常分级：（1）1级为AST或ALT＜2.5倍正常值上限（ULN）、总胆红素＜1.5倍ULN，建议继续用药，维持原剂量，可保肝治疗，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（2）2级为AST或ALT达2.5～5 倍 ULN、总胆红素达 1.5～3 倍 ULN，建议继续用药，维持原剂量，行保肝抗炎及降酶治疗，对症及支持治疗，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（3）3级为AST或ALT达5～20倍ULN、总胆红素达3～10倍ULN，建议暂停用药，行保肝抗炎及降酶治疗，对症及支持治疗，2周内不良反应≤1级后恢复用药，维持原剂量或每次剂量减少10 mg（2片）。（4）4级为AST或ALT＞20倍ULN、总胆红素＞10倍ULN，建议停药，请专科医生会诊，给予紧急治疗。
3.3 胃肠道不良反应
3.3.1 发生率及特点
西达本胺单药常见的胃肠道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐和食欲下降等，多为1～2级。西达本胺联合依西美坦后，胃肠道不良反应有一定程度的增加，但主要是1～2级。
3.3.2 评估、预防及治疗
胃肠道不良反应分级：（1）1级为恶心、呕吐（24 h内发生1～2次，每次间隔5 min）、食欲下降（食欲减退，但无进食习惯改变）；建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（2）2级为恶心（经口摄食减少，不伴明显的体质量下降、脱水或营养不良）、呕吐（24 h内发生3～5次，每次间隔5 min）、食欲下降（进食习惯改变，但无体质量降低或营养不良，需要口服补充营养）；建议继续用药，维持原剂量，对症及支持治疗，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（3）3级为恶心（经口摄入能量或水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院）、呕吐（24 h内发生≥6次，每次间隔5 min）、食欲下降（出现明显体质量降低或营养不良症状，需要鼻饲或全肠外营养）；建议暂停用药，对症及支持治疗，2周内不良反应≤1级后恢复用药，维持原剂量或每次剂量减少 10 mg（2片）。（4）4级为恶心及呕吐（危及生命，需要紧急治疗）、食欲下降（危及生命，需要紧急治疗）；建议停药，给予紧急治疗。
推荐餐后30 min服药。临床试验观察到，标准餐后服药除平均血药浓度高于空腹服药外，还可能有助于缓解部分患者因药物刺激胃肠道引起的潜在不适症状。如消化道症状明显，推荐酌情给予对症治疗。
3.4 乏力
3.4.1 发生率及特点
西达本胺单药引起的乏力多为1～2级；西达本胺联合依西美坦后，乏力有一定程度的增加，但主要是1～2级。
3.4.2 评估、预防及治疗
乏力不良反应分级：（1）1级为乏力症状可以通过休息得到缓解；建议继续用药，维持原剂量，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（2）2级为乏力症状通过休息无法缓解，活动性日常生活受限；建议继续用药，维持原剂量，对症及支持治疗，并密切临床观察随访和进行实验室检查。（3）3级为乏力症状通过休息无法缓解，日常生活自理能力受限；建议暂停用药，对症及支持治疗，2周内不良反应≤1级后恢复用药，维持原剂量或每次剂量减少10 mg（2片）。患者出现乏力时，在排除内分泌功能、肝肾功能、心功能异常及电解质紊乱、贫血等原因后，在西达本胺减量的同时，可给予低剂量泼尼松15 mg／次，1次／d，持续服用或与西达本胺服用周期一致。另外，可以参考美国国立综合癌症网络（NCCN）癌症相关乏力指南（2020版）进行针对性治疗。
3.5 西达本胺联合治疗的不良反应
联合治疗后如出现血液学不良反应，应根据患者的具体情况及西达本胺和所联合药物的特点，对西达本胺及联合药物与该不良反应的相关性进行分析，以确定是否需调整西达本胺或所联合药物的剂量。如需调整西达本胺剂量，则依据西达本胺单药治疗的剂量调整原则进行；如需调整所联合药物剂量，则依据医疗实践常规进行。如出现非血液学不良反应，需要综合分析具体情况对各联合药物与不良反应的相关性进行判断，从而调整西达本胺或所联合药物剂量。西达本胺与靶向及免疫治疗药物联合的不良反应及管理的制定，还需未来积累更多的临床数据。基线检查包括：体格检查（全面询问患者的病史、家族史、妊娠状况、既往接受抗肿瘤治疗和基线用药情况），皮肤、黏膜检查，血常规、血生化指标检查（血糖、血脂、肝功能、肾功能、电解质等），感染性疾病筛查［乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）、丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）、获得性免疫缺陷病毒（HIV）抗体和HIV抗原（p24）等］。如感染性疾病筛查结果异常，则加查HBV⁃DNA、HCV⁃RNA、HIV⁃RNA，心电图、心脏超声（射血分数），常规胸部影像学检查，育龄妇女接受尿妊娠试验。本专家组认为相关指标满足以下条件时可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109／L，血小板计数≥75×109／L，血红蛋白≥90 g／L。但是，如果怀疑患者因肿瘤细胞浸润骨髓导致血常规相关指标不能满足上述条件时，可在严密监控下，酌情谨慎使用西达本胺。用药期间应根据临床需要定期检测血常规，通常每周1～2次。
来源：芬太尼透皮贴剂临床合理用药指南[J].医药导报,2021,40(11):1463-1474.