导航菜单>药学园地

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)

3 抗血管生成TKI在妇科恶性肿瘤的应用共识

      抗血管生成TKI已在包括妇科肿瘤在内的多种实体瘤中开展了相关临床研究,本文针对其在常见妇科恶性肿瘤中的应用制定中国专家共识以指导临床实践。

3.1 卵巢癌

      在卵巢癌领域,多种TKI已进行了探索并显示出一定的疗效和安全性(如表2所示)。一项多中心Ⅱ期双盲安慰剂对照研究(TRIAS研究)纳入174例铂类耐药卵巢癌患者,随机接受索拉非尼联合拓扑替康(85例,因2例治疗前发生严重不良事件被排除,最终纳入83例)与安慰剂联合拓扑替康(89例患者)治疗6周期后进行索拉非尼或安慰剂维持治疗,结果显示索拉非尼联合拓扑替康治疗组显著延长了铂类耐药卵巢癌患者的中位OS(17.1个月vs 10.1 个月,HR=0.65,95%CI:0.45~0.93,P=0.017)和中位PFS(6.7个月vs 4.4个月,HR=0.60,95%CI:0.43~0.83,P=0.0018);索拉非尼联合组与对照组的严重不良事件发生率的差异无统计学意义(59% vs 51%,P>0.05)。目前NCCN卵巢癌指南(2022 v5)也推荐该方案作为铂类耐药复发性卵巢癌的可选方案。一项阿帕替尼联合依托泊苷的单臂研究纳入35例铂类耐药卵巢癌患者,其中位PFS为8.1个月。在阿帕替尼联合多柔比星脂质体对照多柔比星脂质体的开放随机对照研究(APPROVE研究)中,联合治疗显著延长了中位PFS(5.8个月vs 3.3个月,HR= 0.44,95%CI:0.28~0.71,P=0.0005)。安罗替尼联合培美曲塞治疗铂类耐药复发/难治性卵巢癌患者的临床Ⅱ期研究中,客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rates,DCR)分别为33.3%和100.0%,中位PFS为9.3个月(95%CI:5.5~13.2个月)。在安罗替尼联合PARP抑制剂尼拉帕利治疗铂类耐药复发性卵巢癌患者的多中心单臂Ⅱ期临床试验(ANNIE研究)中,ORR为55.6%(95%CI:38.1%~72.1%),DCR为94.5%,中位PFS为8.3个月 (95%CI:5.86~10.81个月)。该研究表明,安罗替尼联合尼拉帕利在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和较好的安全性。

专家共识1:对于晚期复发耐药/难治卵巢癌的治疗,推荐采用索拉非尼联合拓扑替康(2A类);安罗替尼联合PARP抑制剂如尼拉帕利等(2A类),安罗替尼单药或安罗替尼联合化疗药物如培美曲塞等(2B类);阿帕替尼单药(2B类),阿帕替尼联合二线化疗药物如多柔比星脂质体(2A类)、依托泊苷(2B类);培唑帕尼联合紫杉醇也可作为临床应用的选择(2B类)。

3.2 宫颈癌
      在宫颈癌领域,抗血管生成TKI的相关研究如表3所示。一项多中心单臂前瞻性Ⅱ期试验评估了安罗替尼联合信迪利单抗在PD-L1阳性复发晚期宫颈癌患者中的有效性及安全性,在39位可评估患者中,ORR为59.0%(95%CI:42.1%~74.4%),DCR为94.9%(95%CI:82.7%~99.4%),中位PFS为9.4个月(95%CI:8.0~14.6个月)。另一项多中心开放标签单臂Ⅱ期研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期宫颈癌的疗效,共45例晚期宫颈癌患者入组,结果ORR为55.6% (95%CI:40.0%~70.4%),中位PFS为8.8个月(95%CI:5.6~NA个月)。该研究结果表明,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。

专家共识2:对于晚期复发/转移宫颈癌的治疗,推荐采用安罗替尼联合PD-1抑制剂如信迪利单抗等(2A类);阿帕替尼联合抗PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗等(2A类);或安罗替尼单药(2B类)。


3.3 子宫内膜癌
      子宫内膜癌领域抗血管生成TKI的探索研究如表4所示。目前NCCN子宫肿瘤指南(2022 v1)推荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于复发转移性子宫内膜癌治疗。一项大型Ⅲ期随机对照KEYNOTE-775试验入组827例晚期子宫内膜癌患者,分别在二线治疗中接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗与医生选择化疗方案,整体人群的中位PFS(7.2个月vs 3.8个月,HR=0.56,95%CI:0.47~0.66)和中位OS(18.3个月 vs 11.4个月,HR=0.62,95%CI:0.51~0.75)显著长于单纯化疗。该研究还显示,联合治疗使错配修复基因正常(mismatch repair proficient,pMMR)患者的中位PFS延长2.8个月,复发或死亡风险降低40%,中位OS延长5.4个月,死亡风险降低32%,ORR提高15.2%。在安全性方面,仑伐替尼联合帕博利珠单抗组3级及以上不良事件发生率为88.9%,化疗组为72.7%;因不良事件导致仑伐替尼剂量降低的比例为66.5%。该研究表明,在既往至少接受过一线含铂类药物治疗的晚期/复发子宫内膜癌患者中,帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗可改善包括pMMR在内患者的预后。基于该研究,美国食品药品管理局(FDA)于2021年7月正式批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于既往接受系统治疗后出现疾病进展的晚期/复发非微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)/错配修复基因缺陷(mismatch repair deficient,dMMR)子宫内膜癌患者(不适宜手术或放疗者)。在一项安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发性或晚期子宫内膜癌的有效性和安全性的前瞻性单中心单臂Ⅱ期临床研究中,使用安罗替尼与信迪利单抗联用治疗复发性晚期子宫内膜癌患者,在可评估的23例患者中,ORR为73.9%(95%CI:51.6%~89.8%),DCR为91.3%(95%CI:72.0%~98.9%),中位PFS未到达,6个月PFS率为76.7%,12个月PFS率为57.1%;安全性方面3/4级治疗相关不良事件发生率为50%,但大多数无需住院治疗。



专家共识3:对于一线化疗后进展/复发/转移子宫内膜癌的治疗,推荐采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗(1类);安罗替尼联合PD-1抑制剂如信迪利单抗(2B类);安罗替尼联合化疗或阿帕替尼联合PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗(2B类)。

4 抗血管生成TKI不良反应管理与注意事项
      抗血管生成TKI具有更复杂的作用机制,其不良反应发生谱也不同于化疗、免疫治疗及放疗等。因此,抗血管生成TKI的应用需要在肿瘤专科医师或具有丰富抗肿瘤药物使用经验医师的指导和监测下服用,并关注其不良反应(表5)。

      抗血管生成靶向药物所致不良反应的具体机制尚不完全明确,可能机制有以下方面:⑴作用于VEGF-VEGFR导致能扩张血管的一氧化氮浓度下降、毛细血管浓度降低、影响肾小球滤过屏障等,从而产生高血压、蛋白尿等不良反应;⑵通过损伤血管、破坏血管内皮修复造成局部药物浓度过高,手足受力较多更容易损伤小血管,以及可能影响肿瘤坏死因子等而引发手足综合征;⑶影响内分泌和外分泌功能及影响肠黏膜改变等导致疲劳乏力、胃肠道反应等不良反应。不同抗血管生成TKI的不良反应种类相似,但发生率不同,各种不良反应在患者个体的感受差异也较大。如高血压、蛋白尿和转氨酶升高,早期症状时患者往往日常难以察觉,需要定期检测,以早期发现早期治疗,避免贻误病情。而手足综合征、胃肠道反应、黏膜炎、疲劳乏力等,一旦出现很容易影响患者生活质量,甚至造成用药中断,可能影响抗肿瘤疗效。因此,在临床应用中,应做好患者宣教,提醒患者注意观察临床症状和定期监测,预防不良反应的发生,从而改善患者生活质量,增加患者治疗信心,提高抗肿瘤疗效。

      高血压是抗血管生成TKI十分常见的不良反应。阿帕替尼、安罗替尼、仑伐替尼等在妇科肿瘤研究中也显示了较高的高血压发生率,但不同药物和不同联合给药方式下发生率也不同。如阿帕替尼单药治疗铂类耐药卵巢癌研究中高血压总发生率为34.6%,3级发生率为10.4%。安罗替尼单药治疗卵巢癌的研究中,高血压的发生率为42.4%,均为1级。而安罗替尼单药治疗宫颈癌的研究中,高血压发生率为9.8%,3级发生率为2.4%。在安罗替尼联合信迪利单抗治疗晚期宫颈癌的研究中,高血压发生率为19.0%,3级及以上发生率为2.4%。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗宫颈癌的研究中,高血压发生率为84.4%,3级发生率为24.4%。仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗治疗子宫内膜癌的研究中,联合组高血压发生率为64%,3级及以上发生率为37.9%;安罗替尼联合信迪利单抗治疗子宫内膜癌的研究中,高血压的发生率为39.1%,3级及以上发生率为4.3%。其他常见不良反应如蛋白尿、手足综合征、转氨酶升高、胃肠道反应、黏膜炎、口腔炎、疲劳乏力等,在不同药物中的发生率也不相同,因此在临床应用时需做好充分了解,使用过程中需严密监测。

      鉴于抗血管生成TKI用药过程中的不良反应,在临床使用中应该注意以下方面:⑴使用TKI可能增加患者出血风险,因此需在治疗期间对患者的出血相关症状和体征进行检测,并严密检测血小板、凝血酶原时间等实验室检查结果。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用TKI;出现2级出血事件的患者应暂停使用TKI治疗。⑵使用TKI治疗的患者高血压多在服药后2周内出现,并随间断停药而波动。在开始用药前6周应每天监测血压,后续用药期间每周监测血压2~3次,若发现高血压或头痛、头晕症状应积极与临床医师沟通并在其指导下接受降压药物治疗、暂停TKI治疗或调整剂量。当发生3/4级高血压(收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg)应暂停用药;如3/4级高血压持续,建议停药。出现高血压危象的患者应立即停用TKI并到心内科就诊。⑶其他相关不良反应的注意事项,包括使用TKI后可能发生气胸、腹泻、牙龈口腔肿痛及手足综合征等,可参见相关指南或药物说明书进行管理。目前针对VEGFR-TKI类药物常见不良反应分级参见常见不良事件评价标准(NCI CTCAE 5.0),应对措施见表6。

专家共识4:抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂的不良反应多为高血压、蛋白尿、手足综合征、转氨酶升高、胃肠道反应、黏膜炎、口腔炎、疲劳乏力等,在使用过程中需严密监测。




来源:王丹波,尹如铁,李力,李小平,杨宏英,吴令英,张师前,林仲秋,周琦.抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)[J].中国癌症防治杂志,2023,15(01):1-10.

报名服务平台

产品名称 品牌
制造商 联系方式
销售商 联系方式
销售人员 联系方式
邮箱
规格型号
配置清单
主要功能
技术指标描述
价格范围
备注
验证码 验证码