白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识
三、常见不良反应及其管理
1.周围神经病变：
周围神经病变是紫杉类药物最常见的不良反应，其发生机制目前尚未完全清楚，主要与微管结构紊乱、神经元和非神经元细胞的线粒体受损密切相关。临床主要表现为感觉、运动和自主神经缺陷，其中感觉症状最为常见，患者症状常见为麻木、刺痛、感觉异常，呈“袜子-手套”分布。研究显示白蛋白结合型紫杉醇所有等级周围神经病变发生率为45.1%～57.6%。而不同紫杉类药物周围神经病变发生率有所不同，CA012研究显示，白蛋白结合型紫杉醇对比溶剂型紫杉醇单药治疗转移性乳腺癌患者，其3级周围神经病变发生率有所增加（分别为10%和2%），但恢复至1或2级的中位时间较短，为22 d。CA024研究显示，白蛋白结合型紫杉醇（150 mg/m2每周1次）较多西他赛（100 mg/m2 3周1次）单药治疗初治转移性乳腺癌患者，3级周围神经病变发生率分别为14%和12%，恢复至2级及以下的时间分别为19和37 d。
周围神经病变可通过穿戴加压手套/冰手套进行物理预防，若患者不耐受或效果不明显时，可增加或选用其他药物进行预防，如神经节苷脂、甲钴胺、还原型谷胱甘肽等。基于专家投票和临床经验，中医药也可以对紫杉类药物所致周围神经病变起到一定的预防作用，如补阳还五汤等（补阳还五汤药物组成：生黄芪30 g，当归尾12 g，赤芍9 g，地龙3 g，川芎6 g，红花6 g，桃仁6 g）。
感觉神经病变患者可用治疗药物包括B族维生素（维生素B1、B6、B12和甲钴胺）、叶酸和烟酰胺。2021年美国临床肿瘤学会指南指出神经病理性疼痛可适度推荐度洛西汀进行治疗。同时针灸在化疗期间可降低重度周围神经病变的发生率，是治疗周围神经病变、改善患者生活质量和神经不良反应相关症状的有效干预措施，且具有明显的远期疗效。参考针刺用法：采用针刺治疗，以足三里、气海、太白、合谷、曲池、太冲、八邪、八风等穴位为主，以益气养血，祛风通络；均取平补平泻法，针刺深度及角度参照《针灸学》，以“得气”为度，留针30 min，治疗5 d，休息2 d。
临床可通过适当延长用药间隔时间、调整剂量来降低周围神经不良反应的发生风险和严重程度，尽量避免联合使用其他具有神经不良反应的药物，如奥沙利铂等。应对用药患者提前进行合并症及既往用药评估，尤其当患者有器质性病变，比如末梢神经炎、糖尿病或既往使用过神经不良反应药物时，需提高警惕，具有较高周围神经不良反应风险的患者可以推荐单周方案。
2.骨髓抑制：
骨髓抑制是紫杉类药物的剂量限制性不良反应，12%～20%的患者可发生发热性中性粒细胞减少症，但白蛋白结合型紫杉醇严重中性粒细胞减少症的发生率低于溶剂型紫杉醇。另外，白蛋白结合型紫杉醇治疗期间也可能出现血小板减少和红细胞减少。其骨髓抑制发生频率及严重程度一般与联合治疗药物相关。若患者出现严重的骨髓抑制，在积极对症治疗的同时，可考虑在下一周期减量，或停用药物。
3.皮肤不良反应：
白蛋白结合型紫杉醇所引发的皮肤不良反应一般包括皮疹、瘙痒等。中国人群皮疹发生率约为20%，常发生在化疗第2天，表现为1～2级，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。一般可局部使用润肤剂、口服抗组胺药物或使用糖皮质激素等进行治疗。若患者为≥3级或不可耐受的2级皮疹，需中断化疗药物14 d，并治疗皮疹，视皮疹的治疗情况进行剂量调整或停止药物治疗。
4.关节、肌肉症状：
白蛋白结合型紫杉醇相关疼痛发生率在14%～43%之间，相关肌痛和关节痛通常在治疗后24～48 h出现并持续5～7 d。具体机制尚未清楚，但一项回顾性研究显示，紫杉烷急性疼痛综合征与白蛋白结合型紫杉醇高剂量使用及地塞米松连续使用3 d相关。
5.其他不良反应：
其他不良反应包括乏力、脱发等。白蛋白结合型紫杉醇静脉给药还可引起注射部位反应（包括静脉和局部炎症、药物渗出等）的发生。可采用局部封闭、皮下注射解毒药物等方法处理化疗药物外渗。
6.剂量调整：
在白蛋白结合型紫杉醇治疗期间患有严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞＜0.5×109/L持续1周或更长时间)的患者或严重感觉神经病变的患者，在后续疗程中白蛋白结合型紫杉醇剂量应减少至220 mg/m2。对于严重中性粒细胞减少或严重感觉神经病变的复发，应将剂量进一步减少至180 mg/m2。对于3级感觉神经病变，持续治疗恢复至1或2级，需减少所有后续疗程的白蛋白结合型紫杉醇剂量。与3周方案（260 mg/m2）相比，单周方案具有相当的疗效及更低的周围神经不良反应发生率，因此对于具有较高周围神经不良反应风险的患者可以推荐单周方案。
专家共识对白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中晚期、新辅助及辅助治疗的方案及剂量进行了推荐，并规范了周围神经不良反应、皮肤不良反应等不良反应的处理，但是由于部分循证证据不足，白蛋白结合型紫杉醇辅助治疗及部分不良反应管理可能需要更多的科学依据来佐证。目前在辅助治疗领域中，国内徐兵河院士开展了一项注射用紫杉醇（白蛋白结合型）对比紫杉醇或多西他赛用于乳腺癌辅助治疗的真实世界研究（临床试验注册编号：NCT05287308），主要终点为5年iDFS，计划样本量为500例，期待该研究的结果能进一步支持白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌辅助领域的应用。我们也期待更多相关临床试验来指导白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌领域中的合理用药。
综上所述，白蛋白结合型紫杉醇以纳米白蛋白为载体，与传统溶剂型紫杉醇相比，给药剂量提高，药物在肿瘤组织中的分布更高，安全性更好，可显著提高肿瘤缓解率、延长患者生存。白蛋白结合型紫杉醇自问世以来，经过十余年的临床研究和应用，已在乳腺癌化疗中占据重要地位，不仅单药有效率高，且常与其他化疗和(或)靶向药物联合使用，主要不良反应为神经不良反应和骨髓抑制，其他不良反应多为轻中度，可管理可控。但就其用法和剂量还存在一些争议，有待解决。
来源：中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):203-211.