临床药师术后疼痛管理指引（节选）
疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验，或是具有感觉、情绪、认知和社会层面的痛苦体验。根据组织损伤的愈合时间以及疼痛的持续时间，疼痛可划分为急性疼痛和慢性疼痛。手术后疼痛（Postoperative pain）是手术后即刻发生的急性疼痛，包括躯体痛和内脏痛，通常持续不超过3-7天，常见于创伤大的胸科手术和需较长时间功能锻炼的关节置换等手术，有时镇痛需持续数周。手术后疼痛未得到充分控制，将会对机体带来一系列不利影响，如：增加耗氧量，影响缺血脏器；触发有害脊髓反射弧，降低肺功能；减少胃肠蠕动，延迟胃肠功能恢复等。急性疼痛不仅会增加患者痛苦和并发症，甚至会演变成慢性疼痛，降低患者生存质量。围手术期急性疼痛，仍然是医患双方必须面对的问题和挑战。积极采取有效的镇痛措施缓解疼痛，是加速康复、提高患者的舒适度和生活质量，进而提高患者满意度的关键环节。
1. 术后镇痛方案及药学监护
参与制订镇痛方案，对患者使用镇痛药物的疗效及不良反应进行药学监护，是临床药师参与术后疼痛管理的核心。掌握各种镇痛药物的特点，将预防性镇痛、按时给药、多模式镇痛等理念运用贯穿到整个术后疼痛管理工作中。
1.1常见镇痛药物及药学监护
1.1.1 阿片类镇痛药：通过与外周及中枢神经系统（脊髓及脑）的阿片受体结合发挥镇痛作用。临床上常用的阿片类药物按其镇痛强度可分为弱阿片药和强阿片药。弱阿片药主要为曲马多，可用于轻、中度急性疼痛。强阿片药包括吗啡、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮等，主要用于术后中至重度疼痛治疗（表1），缓释制剂不宜用于爆发痛的处理。强阿片药物镇痛作用强，且无“封顶”效应，其镇痛作用和不良反应呈剂量依赖性，使用时应遵循在不产生难以忍受不良反应的前提下充分镇痛的原则，并注意加强阿片类镇痛药物不良反应的监护。
表1 常用阿片类镇痛药物
阿片类药物常见的不良反应有恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留、镇静和认知功能障碍等，其中呼吸抑制是最严重的ADR，而恶心呕吐是发生率较高的ADR。
呼吸抑制：阿片类镇痛药最严重的不良反应。临床药师需评估易发生呼吸抑制的高危人群：较大剂量给药疼痛明显减轻又未及时调整剂量、老年、慢性阻塞性肺疾病和合并使用镇静剂的患者，易发生呼吸抑制。当患者呼吸频率≤8次/min或SpO2<90%或出现浅呼吸，应视为呼吸抑制，立即给予治疗。治疗方法包括：立即停用阿片类药物、吸氧及强疼痛刺激；必要时建立人工气道或机械通气；静脉注射纳洛酮。
恶心呕吐：术后发生率高达20-30%，主要发生在手术后24-48h内。临床药师需评估术后恶心呕吐的危险因素：使用阿片类镇痛药、成人女性、非吸烟、既往有术后恶心呕吐史或晕动史。糖皮质激素、氟哌利多和5-HT3受体拮抗药是防治术后恶心呕吐最有效的三种一线药物。甲氧氯普胺为苯甲酰胺类药物，其常规剂量10mg并未被证明有预防术后恶心呕吐作用。
1.1.2对乙酰氨基酚：通过抑制中枢神经系统合成前列腺素产生解热镇痛作用。单独应用对轻至中度疼痛有效，与阿片类或曲马多或NSAIDs药物联合应用，可发挥镇痛相加或协同效应。常用剂量为每6h口服6-10mg/kg，日剂量不超过3000mg，联合给药或复方制剂（如氨酚双氢可待因片、氨酚羟考酮片等）不超过1500mg/d，超剂量使用引起严重肝脏损伤和急性肾小管坏死的风险增加。
1.1.3非甾体类抗炎药（NSAIDs）：通过抑制环氧合酶和前列腺素的合成产生解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。可通过口服或注射给药方式（表2、3），用于术后轻、中度疼痛，或中重度疼痛的多模式镇痛治疗。NSAIDs类药物均有封顶效应，不宜超量使用；此类药物血浆蛋白结合率高，不推荐两种联用；一种效果不佳时，可考虑更换为另一种。
表2 常用口服NSAIDs类药物
表3 常用注射NSAIDs类药物
《美国术后疼痛管理指南》（2016年）指出：术前可给予患者口服塞来昔布以减轻术后疼痛，减少术后阿片类药物的用量；不推荐在术前给予阿片类药物或非选择性NSAIDs，因为不能从中获益。而《成人手术后疼痛处理专家共识》（2017年）指出：术前使用COX-2抑制剂（如口服塞来昔布或静注帕瑞昔布）可发挥抗炎、抑制中枢和外周敏化作用。有报告术前、术中、术后持续性输注氟比洛芬酯也可发挥抑制中枢敏化作用，而其他非选择性NSAIDs药物术前用药的作用尚未确定。
NSAIDs的主要不良反应包括胃肠道、心血管、血小板功能异常和肾损伤等。临床药师在患者用药前需对其进行胃肠道损伤和心血管危险进行评估，再根据不同风险程度采取不同方案。对具有胃肠道和心血管风险的NSAIDs使用者，推荐预防方案（表4）。《美国术后疼痛管理指南》（2016年）中还提及NSAIDs应用在脊柱融合术和骨折手术患者，可能存在延迟骨愈合的风险，但在高质量研究的分析中无统计学意义，并且在儿童中未观察到，故专家组认为没有足够证据建议反对在接受骨科骨折、脊柱融合手术的患者中使用非甾体类抗炎药，但承认其潜在危害的不确定性。
表4 合并胃肠道和心血管风险NSAIDs使用者预防方案推荐
1.1.4曲马多：为中枢镇痛药，通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取、与阿片受体结合发挥作用。曲马多用于术后镇痛，与对乙酰氨基酚、NSAIDs药物合用有协同效应。临床药师需关注患者用药后可能出现恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、口干、出汗等不良反应，尤其是老年患者，应做好防跌倒措施。该药在镇痛剂量下有防治术后寒战的作用，更适用于术后寒战的疼痛患者。曲马多主要通过CYP2D6肝药酶代谢，不同人种的CYP2D6活性不同，可通过该基因型检测，优化给药剂量，使之镇痛效果最佳的同时，不良反应最小。
1.1.5局部麻醉药：用于术后镇痛主要通过椎管内用药、外周神经组织以及局部浸润等。常用于术后镇痛的局部麻醉药有：布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因等。布比卡因作用时间长、价格低，广泛用于术后镇痛，但药物过量易导致中枢神经系统和心脏毒性。左旋布比卡因的药理特性与布比卡因类似，但其心脏毒性低于布比卡因。罗哌卡因对运动神经阻滞作用相对较弱，“动感分离”现象较布比卡因更明显，毒性低于布比卡因和左旋布比卡因，是用于术后镇痛较理想的局部麻醉药。
1.1.6其他镇痛药：加巴喷丁、普瑞巴林为钙通道调节剂，通过调节电压门控通道的α2δ 亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放发挥镇痛作用。作为多模式镇痛的一部分，可降低术后阿片类药物的用量和疼痛评分。其常见的不良反应为剂量依赖的头晕和嗜睡，临床药师需告知患者及陪护人员做好防跌倒措施。
氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，术前静脉注射对手术后镇痛和预防中枢、外周敏化形成有重要作用，同时可减少阿片类药物用量。需注意该药易引起幻觉、梦魇、梦游等不良反应，有精神疾病史者慎用。
右美托咪定是一种高选择性α2-肾上腺素受体激动药，具有镇静、镇痛、抗炎、抗交感、抗焦虑和器官保护等作用。与其他镇静、镇痛药物联合使用时具有良好的协同效应，能显著减少其他镇静、镇痛药物的用量。该药最常见不良反应为高血压、低血压、心动过缓及口干。对于心动过缓或心脏传导阻滞患者应慎用或禁用。老年或病态肥胖患者应酌情减量或不予背景输注。
1.2多模式镇痛
指联合使用作用于疼痛通路中不同靶点及不同作用机制的镇痛药物或镇痛技术，以获得相加或协同的镇痛效果，减少药物剂量，降低相关不良反应，达到最大效应/风险比，是最常见的术后镇痛方式。
1.2.1镇痛药物的联合使用：主要包括：第一种是阿片类药物或曲马多与对乙酰氨基酚联合，可减少阿片类药物用量；第二种是对乙酰氨基酚与NSAIDs复合应用，两者各使用常规剂量的1/2，可发挥镇痛相加或协同作用；第三种是阿片类或曲马多与NSAIDs联合，在大手术后使用常规剂量的NSAIDs可节俭阿片类药物用量，尤其是可能达到患者清醒状态下的良好镇痛；第四种是阿片类药物尤其是高脂溶性的芬太尼或舒芬太尼与局麻药联合用于PCEA；第五种是氯胺酮、曲马多、加巴喷丁、普瑞巴林以及α2肾上腺素能受体激动药可乐定硬膜外给药或小剂量右美托咪定等术前应用，也可减低手术后疼痛和减少手术后阿片类药物的用量。《美国术后疼痛管理指南》（2016年）强烈推荐将对乙酰氨基酚和塞来昔布等NSAIDs作为多模式镇痛的一部分（除外禁忌证）。
1.2.2镇痛方法的联合应用：局麻药切口浸润、超声引导下的区域阻滞或外周神经阻滞可单独用于手术后镇痛，但常镇痛不全，可与全身性镇痛药（NSAIDs或曲马多或阿片类药物）联合应用，在局部用药基础上全身用药，明显降低患者镇痛药的需用量，药品不良反应发生率低。
临床药师可根据不同类型手术后预期疼痛强度、临床因素及患者情况制定个体化多模式镇痛方案（表5）。
表5 不同类型手术后预期疼痛强度及术后多模式镇痛方案
1.3患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）
PCA起效较快、无镇痛盲区、血药浓度相对稳定、可通过冲击剂量及时控制爆发痛，是目前术后镇痛最常用和最理想的方法，适用于术后中到重度疼痛。
1.3.1 PCA常用参数：
负荷剂量（loading dose）:术后立刻给予、药物起效快，阿片类药物最好以小量分次的方式给予，达到滴定剂量目的；
持续剂量（continuous dose）或背景剂量（background dose）：保证术后达到稳定、持续的镇痛效果。需注意，静脉PCA时，不主张使用芬太尼等脂溶性高、蓄积作用强的药物，而且最好不用背景剂量。使用背景剂量不但不能获得更好的镇痛效果，还可增加呼吸抑制等副作用。
单次注射剂量（bolus dose）：使用速效药物，迅速制止爆发痛。一般冲击剂量相对于日剂量的1/10-1/15；
锁定时间（lockout time）：保证在给予第一次冲击剂量达到最大作用后，才能给予第二次剂量，避免药物中毒。
1.3.2不同给药方式PCA的用药
静脉PCA（PCIA）：采用的主要镇痛药有阿片类药物（吗啡、羟考酮、舒芬太尼、芬太尼、布托啡诺、氢吗啡酮、纳布啡、地佐辛等）、曲马多或氟比洛芬酯等（表6）。
表6 常用PCIA药物的推荐方案
硬膜外PCA（PCEA）：主要适用于胸背部及以下区域疼痛的治疗。常采用低浓度罗哌卡因或布比卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡、布托啡诺、氢吗啡酮等药物（表7）。
表7 硬膜外术后镇痛的局麻药和阿片类药物配方
皮下PCA（PCSA）：适用于静脉穿刺困难的患者，起效慢于静脉给药，镇痛效果与PCIA相似，如使用留置管的患者应注意可能发生导管堵塞或感染。常用药物有吗啡、曲马多、羟考酮和丁丙诺啡等。哌替啶具有组织刺激性不宜用于PCSA。
外周神经阻滞PCA（PCNA）：是利用PCA装置在神经丛或外周神经用药来治疗外周疼痛。常用药物是局麻药布比卡因和罗哌卡因，可在局麻药中加适量的麻醉性镇痛药。
1.3.3 PCA的药学监护点
疗效评估：临床药师通过评估患者是否达到最大镇痛作用，且最小不良反应来评定，包括：静息下VAS评分为0-1分，镇静评分为0-1分，无明显运动阻滞。不良反应轻微或无，PCA泵的有效按压/总按压比值接近1，无睡眠障碍，患者评价满意度高。
药物合理使用：临床药师需从配伍禁忌、药物特点、患者情况、不同PCA给药方式等多个方面评估镇痛泵中药物使用是否合理。
配伍禁忌：虽然多项指南对多种药物在术后PCA中的使用方式进行了推荐，但是在镇痛泵中选用多种药物同时给药时，需要临床药师全面分析这几种药物合用是否存在配伍禁忌，尤其是长时间混合的稳定性。
药物特点：PCA给药方式和参数设定需要根据其药代动力学和药效学特点制定，临床药师给出合理化建议，比如非甾体类抗炎药如果需要选择PCA给药，应该给予负荷剂量；对于阿片类药物，原则上不推荐阿片类药物联用，阿片受体纯激动剂和部分激动剂合用的循证医学证据不足，也不推荐联用。
患者情况：在选择PCA配方时，需要全面评估患者的情况，如肝肾功能、是否有感染风险、是否可以理解镇痛泵装置的使用、是否存在药物禁忌等。
常用PCA装置的使用注意事项：该装置不宜输注脂肪乳等脂溶性液体和药物。且根据静脉用药输注装置与输注药物相互作用的警示，禁止用于输注与PVC不相容的药物（表8）。
表8 不能使用PVC输液管的镇痛镇静药物
（摘自《静脉用药输注装置安全规范专家共识》）
2.特殊人群术后镇痛
2.1老年患者术后镇痛
随着增龄，人体器官血供减少、药物代谢和清除功能下降，特别是经肾脏代谢且代谢产物有活性，如吗啡应从小剂量开始。建议选用代谢产物活性无临床意义，且对肝肾功能影响小的药物。如芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮几乎不产生活性代谢产物，可安全用于中等以下肝功能损害的老年患者。镇痛药物具体选药品种及用法用量可参照后述肝、肾功能不全患者术后镇痛。
老年患者的肌肉比例减少，脂肪比例增加，药物分布容积改变，需注意芬太尼亲脂性药物容易脂肪蓄积，半衰期延长。
老年人常合并其他慢性疾病：高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病，更易导致心血管不良事件和呼吸抑制，用药前需进行胃肠道损伤和心血管危险评估。临床药师需加强老年患者术后镇痛治疗期间生命体征（ECG、SpO2、血气等）监测。
老年患者，PCEA比PCIA优势明显，但需注意低血压的防治，对于使用抗凝剂的患者应谨慎使用。
2.2肾功能不全患者术后镇痛
在临床中由于疾病本身的进展，部分手术患者在术前伴有肾功能不全；部分患者在手术的影响下，可能会对肾脏造成近期损害，出现短暂的肾功能不全。镇痛药物多由由肾脏排出，部分具有肾毒性，临床药师需根据患者肾功能情况调整给药剂量、给药方式、定期监测肾功能。评价肾功能可以采用CKD分级标准、肾小球滤过率GFR、肌酐清除率Ccr。肾功能不全患者术后镇痛药物的使用可参考表9。
表9-1 肾功能不全患者阿片类药物的使用
表9-2 肾功能不全患者非甾体类抗炎药的使用
（采用肌酐清除率Ccr评估）
表9-3 肾功能不全患者其它辅助镇痛药物的使用
（采用肌酐清除率Ccr评估）
2.3肝功能不全患者术后镇痛
肝脏是人体最大的实质性脏器，肝功能不全会影响大部分镇痛药物的药代动力学；另一方面，镇痛药物的使用会增加肝脏代谢负担，进一步加重肝脏损害。临床药师需发挥药学专业优势，为肝功能不全患者制定合适的镇痛方案、定期监测肝功能。评价肝功能建议采用Child-Pugh分级标准、Mayo评分、Model for End-stage Liver Disease(MELD)评分。肝功能不全患者术后镇痛药物的使用可参考表10。
表10-1 肝功能不全患者阿片类药物的使用
表10-2 肝功能不全患者非甾体类抗炎药的使用
来源：广东省药学会