乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识（2021 版）
1 SERMs 与子宫内膜病变的相关性与利弊选择
以SERMs类代表药物TAM为例，TAM对子宫内膜的作用是弱雌激素活性，而不是抗雌激素作用，标准剂量的TAM可能和子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生、息肉形成、浸润性癌及子宫肉瘤相关。接受TAM治疗的妇女发生子宫内膜癌的风险是未用TAM者的2～3倍，呈剂量和时间依赖性。长期使用TAM 可使子宫肉瘤的发病风险增加3倍。子宫肉瘤是一类恶性间叶组织源性肿瘤，约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，占子宫体恶性肿瘤的3%～7%。 虽然使用 TAM 可能与子宫内膜病变有一定关系，但使用TAM的乳腺癌患者与服用安慰剂者相比，5 年无病生存率有显著提高，并且耐受性好，依从性高。由此可见服用 TAM 的乳腺癌患者获得的生存改善超过子宫内膜病变的发生风险。所以对于绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者来说，使用TAM是利大于弊的。因此，如何进一步使患者获益，减少TAM 使用过程中的子宫内膜病变发生，重在监管与风险筛查。
2 高危因素与监管
SERMs 类药物对子宫内膜的影响是同时呈时间依赖性与剂量依赖性的，所以治疗期间的管理与监测十分重要。对于使用 SERMs 类药物治疗的乳腺癌患者，在使用前应筛查具有高危因素的人群，加强监管；在随访过程中，应重视妇科相关临床症状的监测与管理。
2.1 高危因素
①子宫内膜病变史，研究显示，TAM 初始治疗前有子宫内膜病变（包括子宫内膜息肉、子宫内膜增生等）的患者，与初始没有子宫内膜病变的患者相比，在进行 TAM 的治疗过程中发生子宫内膜不典型增生等病变的概率明显增加，且病变更为严重，说明子宫内膜病变史是使用 TAM 治疗患者的子宫内膜病变的高危因素。②绝经，研究显示，大多数接受 TAM 治疗的患者发展为子宫内膜恶性肿瘤是在绝经后。绝经前使用 TAM 者，其超声检查或内膜组织学检查提示内膜异常的发生率明显低于绝经组，说明乳腺癌内分泌治疗患者子宫内膜病变的发生率与绝经状态相关。并且有研究显示，使用 TAM 的年轻患者（≤49岁）子宫内膜癌风险与安慰剂组相比差异无统计学意义，而使用 TAM 的年龄＞49 岁的患者子宫内膜癌则明显增加。
对于具有上述高危因素的患者，在 SERMs 类药物治疗前，应进行充分评估，完善妇科超声、超声造影或盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，如果怀疑子宫内膜病变，建议行宫腔镜检查+诊断性刮宫。评估后无异常，应完善知情同意，充分告知有发生子宫内膜增生、不典型增生甚至子宫内膜癌和子宫肉瘤的风险，并进行子宫内膜恶性肿瘤相关症状的教育。具有高危因素的患者，在 SERMs 类药物治疗的过程中，也应该加强监管。
此外，具有子宫内膜癌其他高危因素的患者，如肥胖、糖尿病、高血压、无孕激素拮抗的雌激素使用史、多囊卵巢综合征、初潮早、晚绝经、功能性卵巢肿瘤（分泌雌激素的卵巢肿瘤）、肿瘤家族史（包括子宫内膜癌或肠道肿瘤）等，也应做好患者的教育，充分知情同意，并在治疗中加强监管。
2.2 妇科监管频率
没有妇科相关症状的患者，有高危因素者，每 3～6个月进行一次妇科就诊；没有高危因素者，每 6～12个月进行一次妇科就诊。出现妇科相关症状（如异常子宫出血或绝经后出血）者，建议立即妇科就诊。
3 监测指标与监测方法
3.1 妇科临床症状
在SERMs 类药物的治疗过程中需要警惕妇科相关临床症状，包括异常子宫出血或绝经后出血症状。绝经后出血是指绝经1年以后发生的阴道出血。绝经后出血最常见的原因包括生殖道萎缩、子宫内膜 息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌，其中子宫内膜癌占 5%～10%。所以针对绝经后女性，应高度警惕绝经后出血症状，如有发生，立即妇科就诊治疗。
异常子宫出血是指育龄期女性非妊娠相关的源 自子宫腔的出血，其出血特点与正常月经的周期、频 率、规律、经期长度或经期出血量至少有一项不符。正常月经具有周期性，月经周期一般为 21～35 d，经期 3～7 d。常见的异常子宫出血表现如表 1 所示。
在随访过程中，需要详细询问乳腺癌患者月经情况。针对绝经前女性，应根据月经周期频率、规律性、经期长度、经期出血量来判断是否有异常子宫出血的情况。有异常子宫出血者，发生子宫内膜恶变和癌前病变的概率约为8%～10%；无异常子宫出血者，无论子宫内膜厚度，发生子宫内膜癌的概率均＜0.25%。有异常子宫出血症状者（包括任何经期的延长、经量的增多、月经周期的缩短、月经间期出血、阴道淋漓出血、阴道血性分泌物、点滴样出血或血性白带等）必须及时于妇科就诊评估并密切随诊。
3.2 子宫内膜厚度
SERMs 类药物引起的内膜增厚，大部分与刺激内膜下腺体增生有关，往往并不引起症状。有研究显示随着TAM治疗时间的延长，子宫内膜约每年增厚 0.75mm，TAM 治疗5年后，子宫内膜平均厚度为 12 mm（波动于6～21 mm）。子宫内膜的厚度与绝经状态是密切相关的，所以针对子宫内膜厚度的监测分为绝经前和绝经后两种情况。对于绝经后使用 SERMs 类药物治疗的患者，推荐每 6个月进行一次常规超声检测对于绝经前无症状的使用 SERMs 类药物治疗的患者，过于频繁的超声检测并不增加获益，反而会增加医疗成本和非必须检查的风险，目前建议使用 SERMs 类药物治疗的绝经前无症状的患者，每6～12个月行妇科超声检查；对于有症状的患者，建议立即妇科就诊， 进行超声等进一步检查。
3.3 内膜病理
内膜病理是诊断子宫内膜病变的金标准。子宫诊断性刮宫是获取子宫内膜病理的必要方法。但是子宫诊断性刮宫可能有约10%的假阴性，所以子宫诊断性刮宫阴性者仍不能完全除外子宫内膜恶性病变。在宫腔镜辅助下子宫诊断性刮宫，可直接观察宫内及颈管内病灶的外观形态、位置和范围，对可疑病灶进行直视下定位活检或切除，有助于降低假阴性率和漏诊率，适用于病变局限者，故宫腔镜检查 + 定位诊 刮是内膜病理检查的金标准方法。值得注意的是，子宫诊断性刮宫并不能精确判断子宫内膜病变浸润深度，也不能鉴别子宫肌层的恶性肿瘤（如间质来源肿瘤）。
4 妇科随访推荐
4.1 治疗前评估
乳腺癌患者在接受 SERMs 类药物治疗前，须由妇科医师进行评估，筛查高危因素，排除禁忌（图1）。初次就诊推荐评估项目：病史采集（包括详细月经情况）、妇科查体、妇科超声、性激素六项、宫颈细胞学查等。
图 1 妇科随访评估流程图
接受 SERMs 类药物治疗过程中，建议由同一妇科医师或者同一妇科医师团队进行规律随访评估。
出现下列情况时，建议立即妇科就诊：①异常子宫出血：包括经期延长、经量的增多、月经周期的缩短、月经间期出血、阴道淋漓出血、阴道血性分泌物、点滴样出血或血性白带等； ②绝经后出血； ③子宫内膜异常：绝经后女性子宫内膜厚度≥5 mm；绝经前女性子宫内膜增厚（＞15 mm） 或伴有丰富血运或子宫内膜不均匀或明显占位等阳性结果。
总之，激素受体阳性早期乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗，是个体化、综合治疗原则的一个重要组成部分。对于接受 SERMs 类药物治疗的患者，建议用药前知情同意，告知有子宫内膜增生、不典型增生甚至子宫内膜癌和子宫肉瘤的发生风险; 用药过程中出现异常子宫出血、绝经后出血症状，建议及时就诊妇科，予以进一步评估和治疗。
来源：乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识（2021 版）[J].首都医科大学学报,2021,42(4):672-677.