抗肿瘤生物类似药与其他抗肿瘤药物一样，在表现出明确疗效的同时，也会伴随出现各种各样与其作用机制相关的独特的不良反应。如利妥昔单抗特异性作用于CD20阳性的B淋巴细胞，可能诱发B淋巴细胞耗竭，造成患者严重感染和进行性多病灶脑白质病；贝伐珠单抗作为血管生成抑制剂，可能诱发伤口愈合并发症和动脉血栓栓塞事件；曲妥珠单抗特异性作用于HER2细胞外部位，可能诱发心肌细胞损伤进而导致心功能不全事件等。此外，抗肿瘤生物类似药属于生物制品，本身能够引发人体免疫反应。在某些情况下，免疫反应可能很严重，导致过敏性反应、输液反应、过敏性休克、细胞因子释放综合征等，甚至可能危及生命。因此，药师应重视不良反应谱、特殊不良反应处理原则、高危人群预防措施和不良反应全程监测在内的抗肿瘤生物类似药相关不良反应的综合管理，具体包括以下3个方面。
（1）掌握抗肿瘤生物类似药相关不良反应谱、特殊不良反应处理原则及高危人群预防措施；
（2）全程化评估与密切监测抗肿瘤生物类似药相关不良反应，包括治疗前、治疗中和治疗后三个环节：
      治疗前：必须对患者进行药物不良反应易感性的评估，包括：疾病史和家族史、一般状况、自身免疫性疾病、基线实验室检查和影像学检查（大多数情况下为胸、腹、盆腔CT和头颅MRI），以及既往治疗的后遗不良反应症状；
      治疗中：应密切监测，对新出现的症状及时进行评估；治疗中发生的不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或药物不良反应。治疗期间出现的不良事件还应注意与其它药物联合治疗产生的副作用或与疾病本身的症状进行鉴别；
      治疗后：疾病稳定时，仍要考虑药物不良反应；
（3）警惕抗肿瘤生物类似药相关免疫原性，识别不同人群免疫原性风险。

1.抗肿瘤生物类似药不良反应谱、处理原则及高危人群预防措施
（1）利妥昔单抗
综合多项临床试验，利妥昔单抗最常见的不良反应为输注相关反应，需特殊关注的不良反应包括超敏反应/速发过敏性反应、乙型肝炎病毒再激活、严重皮肤粘膜反应、肿瘤溶解综合征、心血管事件、进行性多灶性白质脑病等。
①输注相关反应：超过50%患者出现输注相关反应的体征和症状，表现为：低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红合并病变部位疼痛等，主要在首次输注时发生。
②超敏反应/速发过敏性反应：典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生，一旦发生超敏反应，应当立即停止输注利妥昔单抗，给予肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素治疗。
③乙型肝炎病毒再激活：在接受利妥昔单抗治疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括爆发性肝炎，有些情况是致死的。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者进行乙肝病毒的筛查，不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗进行治疗。
④活动性感染：利妥昔单抗可导致70%－80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。利妥昔单抗单药治疗非霍奇金淋巴瘤的356 例临床试验患者中，30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件（3/4 级），包括脓毒症。若发生活动性感染，应暂停利妥昔单抗，给予抗感染治疗，等感染完全缓解以后，可以恢复用药。
⑤严重皮肤黏膜反应：利妥昔单抗用药过程中，严重皮肤粘膜反应如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合症，某些致命的结果有报道。若出现疑似与利妥昔单抗有关的此类事件发生，应永久停用利妥昔单抗。
⑥肿瘤溶解综合征（TLS）：利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解，造成高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高。具有高肿瘤负荷（病灶>10cm）或外周血恶性细胞数目高（>25×109/L）的患者发生TLS风险较高，用药前需预防TLS并在用药期间进行密切的和适当的实验室监测。
⑦心血管事件：因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
⑧进行性多灶性白质脑病：使用化疗药物联合利妥昔单抗治疗的患者可能发生进行性多灶性白质脑病，该病通常会导致死亡或严重的神经功能缺陷。
利妥昔单抗特殊不良反应的处理与高危人群预防措施详见表1。

表1 利妥昔单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施

临床症状		处理原则	高危因素及预防措施
输液反应	轻/中度	暂停用药，给予苯海拉明和对乙酰氨基酚治疗；当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注。	具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，首次输注时应考虑减慢输注速度，预防性静脉给予糖皮质激素可明显降低输液反应的发生率和严重性；或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。
	重度	暂停用药，给予苯海拉明和对乙酰氨基酚治疗，还可以给予支气管扩张剂或者静注生理盐水治疗。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
超敏反应/速发过敏性反应		立刻停药，给予肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素治疗。	既往输注蛋白质过敏或具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用利妥昔单抗时可能发生过敏或超敏反应。
乙型肝炎病毒再激活		给予核苷(酸)类似物治疗，对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，可适当加用抗炎保肝药物，如甘草酸制剂、水飞蓟制剂及还原性谷胱甘肽等，有助于改善肝脏生化指标。	治疗前对所有患者进行乙肝病毒的筛查，不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗。对于HBsAg阳性和HBcAb阳性的患者，应预防性使用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。
活动性感染		暂停用药，给予抗感染治疗，等感染完全缓解以后，可以恢复用药。	患有严重活动性感染的患者不得使用利妥昔单抗治疗。
严重皮肤黏膜反应		若发生中毒性表皮坏死松解症或史蒂文斯-约翰逊综合症，应立刻给予补液、糖皮质激素、免疫球蛋白、营养、麻醉、皮肤护理和口唇护理等，需永久停用利妥昔单抗。	患有自身免疫性疾病的患者发生该病的风险相对较高。
细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征		立刻停药，给予发生细胞因子释放综合征患者抗组胺药、糖皮质激素及托珠单抗等治疗；给予发生肿瘤溶解综合征的患者充分水化、降低尿酸、碱化尿液、纠正电解质紊乱等，直到其症状完全缓解为止。	具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗应极其慎重，应考虑降低肿瘤负荷的预备治疗。这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
心血管事件		暂停用药，给予对症治疗，所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。	滴注利妥昔单抗前12小时以及滴注期间应该考虑停用抗高血压药。有心脏病史的患者（例如心绞痛、房扑和心房纤颤等心律失常或心衰）和/或使用有心脏毒性化疗药物的患者在利妥昔单抗滴注过程中应减慢滴速，并严密监护。
进行性多灶性白质脑病		立刻停药，无特效治疗药物，可尝试给予白介素2、白介素7、5HT2AR拮抗剂。	进行性多灶性白质脑病较为罕见，患有自身免疫性疾病的患者发生该病的风险相对较高。

（2）贝伐珠单抗
      综合多项临床试验，贝伐珠单抗需特殊关注的不良反应包括胃肠道穿孔和瘘、出血、高血压、蛋白尿、血栓栓塞等。
①胃肠道穿孔和瘘：在接受贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于1%，而在结直肠癌患者中最高达2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部X平片上观察到的游离气体（不需要治疗）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。严重致死性肠道穿孔的患者数占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2% ~ 1%。瘘可发生在贝伐珠单抗治疗过程中的不同时间，治疗后一周到超过一年，大多数发生在治疗的前6个月。
②出血：接受贝伐珠单抗治疗的患者3-5级出血事件的总发生率为0.4% ~ 6.9%。与肿瘤相关的出血：在非鳞非小细胞肺癌患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗时，各级出血不良事件的发生率为9%，其中3-5级出血不良事件的发生率为2.3%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的。黏膜与皮肤的出血：发生率达50%，最常见的为1级鼻出血，持续少于5分钟，不需要医疗干预即可缓解，无需调整贝伐珠单抗治疗方案。
③高血压：接受贝伐珠单抗治疗的患者各级高血压发生率为42.1%，其中3-4级高血压的总发生率在0.4% ~ 17.9%之间，4级高血压（高血压危象）的发生率为1.0%。通常情况下，通过口服降压药物就可以对高血压进行充分的控制，鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。极少数病例报告发生高血压脑病，其中某些人出现致死性结局。
④蛋白尿：接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在0.7% ~ 38%之间，蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征，其中3级蛋白尿的发生率为8.1%，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为1.4%。
⑤血栓栓塞：动脉血栓栓塞的总发生率为5.9%，包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作以及其它动脉血栓栓塞事件；静脉血栓栓塞的总发生率为2.8% ~ 17.3%，包括深静脉血栓和肺栓塞，其中3-5级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为7.8%。
贝伐珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施详见表2。

表2 贝伐珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施

临床症状	处理原则	高危因素及预防措施
出血	1) 少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等，不需要停用贝伐珠单抗； 2) 2级出血建议暂停贝伐珠单抗，积极止血后可以考虑继续使用贝伐珠单抗； 3) 3级及以上出血，永久停用贝伐珠单抗。	高危患者包括：伴有空洞或中央型鳞癌等高出血风险患者；凝血功能障碍的患者；有消化道溃疡史或曾经消化道出血的患者；长期大量使用抗凝药物的患者。在整个治疗期间，需对高危患者密切监测大便隐血、凝血指标、血压以及相关临床症状等。
高血压	1）积极治疗高血压，按照高血压治疗原则处理，给予适当降压药，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂等； 2）若患者发生中度以上血压（＞160/100mmHg），应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到＜150/100mmHg方可恢复贝伐珠单抗治疗； 3）若患者高血压经治疗1个月仍未控制或发生高血压危象，需永久停用贝伐珠单抗。	治疗前伴有高血压的患者，血压应稳定控制在150/100mmHg以下；对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等）需谨慎，如需使用建议请专科医生会诊后决定。用药期间需密切监测血压，停药后仍应规律性地监测血压。
蛋白尿	1）尿蛋白2+的患者，若24小时尿蛋白≥2g，暂停贝伐珠单抗治疗，并在下次治疗前检测24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白＜2g才可继续用药，同时建议专科门诊就诊； 2）对于尿蛋白2+及以上患者，若24小时尿蛋白＞2g持续时间超过3个月；或肾病综合征24小时尿蛋白水平＞3.5g且经治疗后难以恢复的患者，需永久停用贝伐珠单抗。	高危患者包括：具有高血压、肾病综合征病史的患者。对治疗前尿蛋白2+及以上的患者，规律进行尿蛋白定量和定性检测，经治疗后降至1级可以使用，必要时请专科医生指导。所有患者用药期间密切监测尿蛋白定量和定性变化；用药期间出现蛋白尿的患者，在结束贝伐珠单抗治疗后仍应至少每3个月检测一次24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白＜1g。
血栓栓塞	1）3级及以下的静脉栓塞，在开始低分子肝素后可以继续贝伐珠单抗治疗； 2）3级及以上深静脉血栓，需暂停贝伐珠单抗，积极抗凝治疗。若抗凝疗效稳定，则在专科会诊后可考虑重新开始贝伐珠单抗治疗；如出现消化道出血、脑出血等，积极请专科医生会诊帮助治疗； 3）对于发生任何级别的动脉血栓事件；发生4级静脉血栓栓塞，经治疗疗效不佳；3级及以下血栓事件但抗凝效果不佳，并再次栓塞的，需永久停用贝伐珠单抗。	高危患者包括：既往无血栓栓塞事件、但年龄大于65岁；既往发生过血栓栓塞事件、无论年龄是否大于65岁；近期有大手术史；有房颤史；血管支架植入史。每次治疗前需检测血D2聚体，随时观察动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞相关症状，定期增强胸部CT复查。

（3）曲妥珠单抗
      综合多项临床试验，曲妥珠单抗需特殊关注的不良反应包括心功能不全、输液相关反应/超敏反应、感染、血液学毒性、肺部反应等。
①心功能不全：充血性心力衰竭（NYHA分级II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。接受曲妥珠单抗治疗患者中，观察到心功能不全的体征和症状，如呼吸困难、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水肿、S3奔马律或心室射血分数减少。在转移性乳腺癌临床试验中，与紫杉醇单药治疗组（1%-4%）相比，曲妥珠单抗+紫杉醇组发病率为 9%-12%，曲妥珠单抗单药治疗组发病率为6%-9%。
②输注相关反应：表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力，严重IRR包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。在所有曲妥珠单抗的临床试验中都监测到静脉输注曲妥珠单抗发生输注相关反应。转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组输注相关反应总体发生率为49%-54%，重度输注相关反应（3级及以上）发生率达5%-7%，而对照药治疗组分别为36%-58%和5%-6%；早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组输注相关反应总体发生率为18%-54%，重度输注相关反应发生率达0.5%-6%，而对照药治疗组则分别为6%-50%和0.3%-5%。
③肺部反应：表现为支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征等。在乳腺癌辅助治疗患者中，曲妥珠单抗联合化疗组NCI-CTC 2～5级肺部反应的发生率为14%，化疗组为5%，NCI-CTC 3～5级肺部反应和自发报道的2级呼吸困难发生率为3.4%，化疗组为1%。
曲妥珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施详见表3。

      表3 曲妥珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施

临床症状	处理原则	高危因素及预防措施
心功能不全	1）若左心室射血分数值（LVEF）相对基线下降10个百分点，并且下降至50%以下，则应暂停使用曲 妥珠单抗，并在约3周内重复评估 LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的 CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于 风险。 2）对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。 3）若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心 力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。标准治疗包括ACEI或ARB和β受体阻滞剂。	1）高危因素：多发生于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者；心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。 2）预防措施：①给予首剂曲妥珠单抗之前，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影扫描）；②治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月；③应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后7个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。
输注相关症状 （IRR）	1）输注期间应监测患者是否有输注相关反应的发生。如发生轻至中度输注相关反应应中断静脉输注，症状减轻后，可降低输注速率恢复给药。也可选择镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明治疗输注相关反应。 2）所有发生呼吸困难或临床明显低血压的患者，应中断输注，同时给予药物治疗，包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生重度和危及生命输注相关反应的患者应考虑永久停药。	1）高危因素：由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高，不建议这些患者接受曲妥珠单抗治疗。 2）预防措施：在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了重度的反应。
肺部反应	在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是 输注相关反应的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。所有发生肺部反应的患者，应中断输注，同时给予药物治疗。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生重度和危及生命肺部反应的患者应考虑永久停药。	高危因素：之前或合并使用紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗等可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗；因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。

综合以上，抗肿瘤生物类似药根据不良反应发生情况进行剂量调整的建议见汇总表4。
 

                     表4 抗肿瘤生物类似药停用指征汇总  

药品	处理建议	临床症状
利妥昔单抗	永久停用	严重皮肤反应如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合症
	暂停使用	严重心衰（NYHA分类IV）
		严重活动性感染
		免疫应答严重损害（如CD4或CD8细胞计数严重下降）
		活动性乙肝
		重度输液反应
贝伐珠单抗	永久停用	胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成
		需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症
		重度出血（例如，需要干预治疗）
		重度动脉血栓事件
		危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞
		高血压危象或高血压脑病
		可逆性后部脑病综合征
		肾病综合征
	暂停使用	择期手术前至少4 周
		药物控制不良的重度高血压
		中度到重度的蛋白尿
		重度输液反应
曲妥珠单抗	永久停用	发生重度和危及生命的输注反应或肺部反应的患者
		LVEF持续下降＞8周，或者3次以上因心脏毒性停药的患者
	暂停使用	发生过敏、血管性水肿、呼吸困难、临床严重低血压、间质性肺炎、呼吸窘迫综合征的患者
		出现以下情况时，应停止曲妥珠单抗至少4周，并每4周检测1次LVEF： ●LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%； ●LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%； ●4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗

                                                                                                                   

来源：广东省药学会