2019年版我国指南与规范中，乳腺癌术后内分泌治疗指征为雌激素受体（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性。乳腺癌内分泌治疗通过阻断雌激素的来源或阻断ER信号通路减缓或阻断乳腺肿瘤细胞的生长，在降低乳腺癌复发中发挥非常重要的作用。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是最具代表性的药物，TAM为合成的抗雌激素药物，能与雌二醇竞争ER，形成稳定的复合物，并转运入细胞核内，阻止染色体基因开放，从而抑制癌细胞的生长和发育。2015 中国乳腺癌内分泌治疗专家共识提出，TAM应用5～10年是绝经前ER阳性早期乳腺癌患者内分泌治疗标准方案，绝经后可改为芳香化酶抑制剂（aroma⁃tase inhibitor，AI）直至完成10年的治疗；应用AI成为绝经后激素受体阳性早期患者的标准治疗。同时指出低分化（G3）、Ki-67高表达或淋巴结转移者可考虑延长TAM或AI治疗时间。

      1 乳腺癌内分泌治疗相关的子宫内膜病变问题

      1.1 TAM对子宫内膜的作用TAM作为一种选择性雌激素受体拮抗剂（selective estrogen receptor modulators，SERM），依赖于靶组织发挥雌激素受体拮抗剂和（或）激动剂的作用，并能调节雌激素反应基因的信号转导途径。在乳腺癌细胞中，TAM 作为内质网拮抗剂与雌二醇竞争结合，并通过诱导构象变化阻止内质网与共激活蛋白的相互作用来预防和控制乳腺癌。然而，子宫内膜组织中的ER
在TAM的雌激素样作用下，刺激内膜生长，可引起内膜病变。服用TAM后子宫内膜厚度以每年0.75 mm速度递增；服用TAM 5年后，平均子宫内膜厚度12 mm（6～21 mm）；停止服用TAM 后每年按1.27 mm 速度变薄。长期使用TAM可引起子宫内膜息肉、子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤（2B类证据）。

      1.1.1 TAM所致子宫内膜病变Neven等报道乳腺癌术后口服TAM引起子宫内膜增生的发生率为4.7%～16%，其中包括单纯性增生、复杂性增生和不典型增生。袁芳等报道，TAM引起子宫内膜增生发生率为27.5%。无论是在绝经前还是绝经后妇女，子宫内膜息肉是TAM相关的最常见的子宫内膜病变，发生率从8%～36.0%不等，但大多数子宫内膜息肉患者缺乏临床症状。在接受TAM治疗的绝经后妇女中，子宫内膜息肉往往较大（＞2cm）、多发，绝经后患者子宫内膜息肉的恶变率为3.0%～10.7%，高于健康对照组0.7%。TAM引起子宫内膜病变的机制普遍认为与TAM 的雌激素样作用有关，刺激子宫内膜细胞增生，子宫内膜腺体表现囊性扩张样水肿或形成息肉，间质胶原丰富，而腺上皮细胞萎缩或化生，使子宫内膜呈现出息肉-增生-恶变等多样性变化。

      5 TAM 后子宫内膜病变的处理

      5.1 子宫内膜息肉
Takama等发现TAM所致的子宫内膜息肉的恶变率为3%，而普通内膜息肉的恶变率为0.48%，相比于绝经前患者，绝经后患者有更高的恶变可能。因此，患者用药前应先筛查，一旦发现子宫内膜息肉，应该先予以切除。用药过程中定期筛查，发现子宫内膜息肉可行宫腔镜子宫内膜息肉电切术，术后根据病理结果作相应处理（2B类证据）。

      5.2 子宫内膜增生不伴不典型增生乳腺癌术后内分泌
治疗指征为ER/PR阳性，对于乳腺癌肿瘤的生长和增殖，ER和PR交互作用发挥着重要的作用，故乳腺癌患者患有子宫内膜增生不伴有不典型增生时，不宜选用口服孕激素治疗（2A类证据）。与口服孕激素相比，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）在宫腔内释放孕激素，局部作用于子宫内膜，全身反应轻微。英国皇家妇产科医师学院（Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG）2016 年发布的《子宫内膜增生管理指南》认为对于服用TAM妇女的子宫内膜增生，LNG-IUS对乳腺癌复发风险的影响尚不确定，因此，不能推荐常规使用，也不推荐避孕药、子宫内膜消融术。本指南推荐：（1）绝经前患者联GnRH-a+AI（2B类证据）。（2）绝经后患者更换为AI或TOR（2B类证据），严密随访，定期复查，适当放宽子宫+双侧附件切除术指征（3类证据）。


                                                      来源：乳腺癌内分泌辅助治疗相关子宫内膜病变管理指南（2021年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志,2021,37(8):815-820.