《安罗替尼超说明书用药专家共识》（节选）
安罗替尼为血管生成抑制药，能够有效抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞因子受体c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。上市时间为2018年5月9日。
4 超说明书用药
4.1 肾癌
安罗替尼单药用于中高危转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗(2A 类证据，III级推荐)。
1 项安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性的随机对照II 期临床研究，共纳入133 例患者，以2∶1 比例随机分配接受安罗替尼或舒尼替尼治疗，其中91%的入组患者纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)预后模型判断为中高危。2 组治疗一直持续到疾病进展、无法耐受药物毒性或撤回知情同意。研究结果显示安罗替尼组的中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)为17.5 个月，中位总生存时间(overall survival，OS)为30.9 个月；舒尼替尼组中位PFS为16.6 个月，中位OS 为30.5 个月，2 组间中位PFS、OS 无显著差异；安全性方面，安罗替尼组3~4 级药物不良事件(adverse events，AEs)发生率显著低于舒尼替尼组(28.9% vs 55.8%，P<0.01)。研究结果显示，在晚期肾细胞癌的治疗中，安罗替尼与舒尼替尼疗效相当，但严重不良反应的发生率更低。基于该研究，CSCO 肾癌诊疗指南(2020年版)已推荐安罗替尼用于中高危转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。
4.2 食管癌
安罗替尼单药用于晚期食管鳞癌的二线及以上治疗(2A 类证据，Ⅱ级推荐)。
1 项安罗替尼单药治疗晚期食管鳞癌的随机、双盲、安慰剂平行对照的II 期多中心临床研究(ALTER1102)，纳入既往接受过≥1 次含铂方案或紫杉类方案化疗失败的Ⅳ期食管鳞癌患者，按2∶1 随机分为安罗替尼组和安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善经治食管鳞癌患者的PFS(3.02 月vs 1.41 月，延长了1.61个月)，风险比(hazard ratio，HR)为0.46，P<0.000 1，达到了主要研究终点。基于该研究，CSCO食管癌诊疗指南(2021 年版)已推荐安罗替尼用于转移性食管鳞癌的二线及以上治疗。
4.3 宫颈癌
安罗替尼单药用于晚期宫颈癌的三线及以上治疗(3 类证据，III 级推荐)。
1 项Ⅱ期临床研究评估了安罗替尼在晚期宫颈癌患者中的有效性和安全性，纳入的患者既往接受过≥2 种化疗方案。研究结果显示，41 例患者中位随访时间为2.6 个月(范围0.7~10.3)。疗效评价结果显示客观缓解率(objective response rate，ORR)为32.1%(95%CI：13.7%~50.6%)，中位PFS为3.9 个月(95%CI：1.3%~6.5%)。常见的药物AEs均为1 级或2 级。
4.4 NSCLC
安罗替尼联合多西他赛用于EGFR 阴性的晚期NSCLC 的二线治疗(2B 类证据，III 级推荐)。
1 项II 期临床试验(ALTERA-L018)评估了安罗替尼联合多西他赛为二线治疗EGFR 阴性晚期难治NSCLC 患者的有效性和安全性。该研究纳入符合条件的一线铂类化疗进展的NSCLC 患者，以1∶1 随机分配至安罗替尼联合多西他赛组或多西他赛单药组。研究结果显示，在纳入的52 例患者中，安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组中位数PFS 分别为5.18 个月和1.74 个月(HR：0.41；95%CI：0.20~0.85；P=0.01)。中位OS 尚未达到。对44 例患者进行疗效评估，结果显示，安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组ORR 分别为33.33%和7.69%(P=0.048)，疾病控制率(disease control rate，DCR) 分别为72.22% 和56.52% (P=0.62)。安罗替尼联合多西他赛组中有14 例患者共经历了28 次1~2 级AEs，而多西他赛单药组有10 例患者共经历了20 次1~2 级AEs。安罗替尼联合多西他赛组和多西他赛单药组最常见的≥3 级AEs 均为白细胞减少、中性粒细胞减少和骨髓抑制。因此EGFR 阴性的晚期NSCLC 患者二线使用安罗替尼联合多西他赛在PFS、ORR 和DCR均有获益，且安全性与多西他赛单药组相似。
4.5 甲状腺癌
安罗替尼单药治疗局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC) (2B 类证据，III 级推荐)。
1 项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II 期临床研究探讨了安罗替尼治疗RAIR-DTC 的疗效和安全性。既往接受过安罗替尼治疗或其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者被排除。患者按2∶1 的比例随机分配接受安罗替尼或安慰剂治疗。截至2020 年1 月1 日，共纳入了113 例患者(安罗替尼组76 例和安慰剂组37 例)。该研究达到了其主要终点，安罗替尼组中位PFS 为40.54 个月，安慰剂组为8.38 个月(P<0.000 1)。安罗替尼组ORR 为59.21%，安慰剂组无反应(P<0.000 1)。此外，安罗替尼组还具有显著的DCR 获益(安罗替尼组97.37% vs 安慰剂组 78.38%，P=0.002)。OS 数据仍在随访中。安罗替尼组和97.30%安慰剂组均出现AEs。2 组治疗相关的AEs 发生率为100.00%和86.49%。安罗替尼组严重药物AEs 发生率为15.79%。研究支持安罗替尼可作为RAIR-DTC 治疗的一个新选择。
4.6 乳腺癌
安罗替尼单药用于既往经过治疗的转移性人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阴性乳腺癌(3 类证据，III级推荐)。
1 项安罗替尼用于既往经过治疗的转移性HER2 阴性乳腺癌的II 期临床试验入组了26 例既往经蒽环类、紫杉类药物初始治疗转移后使用≥1种化疗方案失败的HER2 阴性乳腺癌患者，其中雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者既往使用≥1 种内分泌药物。26 例参与者中位年龄为56 岁。中位随访时间为10.5 个月。研究结果显示，中位PFS 为5.22 个月，ORR、DCR 分别为15.4%和80.8%，生存时间>10 个月的患者有14 例(53.8%)。最常见的与治疗有关的3~4 级AEs 为高血压(26.9%)和手足皮肤反应(3.8%)，可通过药物或调整剂量有效控制，未观察到其他3~4 级AEs。
4.9 小结
安罗替尼超说明书用药总体推荐意见见表3。
8 总结
安罗替尼是国产的血管生成抑制药，因此本共识检索到的指南及研究主要是国内开展的。本共识参考药品说明书、指南、专家共识及临床研究结果，从循证医学角度对安罗替尼超说明书用药的证据进行分析和评价。安罗替尼经充分知情同意和医院备案审批后可用于晚期肾癌、食管癌、宫颈癌、甲状腺癌、NSCLC 跨线、乳腺癌、唾液腺癌和骨恶性肿瘤的治疗。对于其他瘤种，尽管有一些小样本的研究，但研究质量不高或已有标准治疗方案，因此在常规情况下不做推荐，只在晚期患者三线以上治疗中可考虑选择使用。
来源：
葛明华,黄萍,卢丽琴,卢晓阳,潘宏铭,郑小春.安罗替尼超说明书用药专家共识[J].中国现代应用药学,2021,38(24):3102-3107.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2021.24.009