《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》解读（节选）
2.1 用药前评估
2.1.1 用药前评估肾功能的必要性
指南推荐意见1：推荐用药前常规检测肾功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质量证据）。
2.1.2 用药前评估肝功能的必要性
指南推荐意见2：推荐用药前常规检测肝功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质量证据）。
2.1.3 用药前评估胸腔积液与腹水的必要性
指南推荐意见3：建议用药前评估胸腔积液与腹水。当积液量较大且必须使用HDMTX 时，建议酌情减量并加强TDM，监测不良事件并及时处置（弱推荐，极低质量证据）。
2.1.4 用药前评估合并用药的必要性
指南推荐意见4：推荐充分评估合并用药情况，并谨慎联用如下药物：（1）影响MTX 药动学的药物，包括竞争血浆蛋白结合的药物（如阿司匹林、苯妥英）和影响MTX 清除的药物（如非甾体抗炎药、青霉素类、质子泵抑制剂、磺胺类、环丙沙星以及维生素C等影响尿液酸碱度的药物）等；（2）影响MTX药效学的药物，包括引起血液毒性、肾毒性、肝毒性的药物以及华法林、环孢素、氢氯噻嗪或其他与MTX具有不良相互作用的药物。必须联用上述药物时，需密切监测CMTX与不良事件（强推荐，中等质量证据）。
2.1.5 用药前检测代谢酶基因多态性的必要性
指南推荐意见5：血液恶性肿瘤患者可考虑检测MTHFR 677C＞T（rs1801133）和1298A＞C（rs1801131）基因多态性（弱推荐，中等质量证据）。
指南推荐意见6：特定情况下，血液恶性肿瘤患者可考虑检测ABCB1 3435C＞T（rs1045642）基因多态性（弱推荐，低质量证据）。
指南推荐意见7：不推荐血液恶性肿瘤患者检测SLC19A1 80A＞G（rs1051266）基因多态性（弱推荐，低质量证据）。
指南推荐意见8：不推荐骨肉瘤患者常规实施基因检测，必要时可考虑MTHFR 与ABCB1相关基因检测（弱推荐，低质量证据）。
2.2 预处理与常规给药方案
2.2.1 水化碱化的预处理方案
指南推荐意见9：推荐在HDMTX 输注前12 h 或更早开始静脉水化碱化，并在用药前、用药期间及用药后持续规范地进行水化碱化（每日入量2.5～3 L/m2，持续时间≥72 h），直至CMTX低于0.1～0.2 μmol/L（强推荐，中等质量证据）。
2.2.2 尿液碱化的目标pH 范围
指南推荐意见10：建议给药前、给药期间以及给药后维持尿液pH≥7.0（弱推荐，低质量证据）。
2.2.3 血液恶性肿瘤患者的常规给药方案
指南推荐意见11：用于血液恶性肿瘤的给药剂量通常为1～8 g/m2，建议采用首剂量/负荷剂量结合维持治疗的给药方式，其中首剂量/负荷剂量（给药总量的1/10）于0.5 h内静脉滴注，维持治疗剂量（给药总量的9/10）在23.5 h内持续滴注；用于中枢神经系统淋巴瘤时，通常于3～4h内快速滴注（弱推荐，专家意见）。
2.2.4 骨肉瘤患者的常规给药方案
指南推荐意见12：用于骨肉瘤的剂量通常为8～12g/m2，建议于4～6 h 内快速滴注（弱推荐，专家意见）。
2.3 TDM
2.3.1 HDMTX 给药后开展TDM的必要性
指南推荐意见13：推荐常规开展TDM（强推荐，低质量证据）。
2.3.2 TDM方法
指南推荐意见14：基于药物检测特异性与结果准确性，推荐采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）、高效液相色谱（HPLC）等分析方法开展TDM；当条件受限或需快速检测时，可采用荧光偏振免疫分析（FPIA）、酶放大免疫分析（EMIT）和化学发光微粒子免疫分析（CMIA）等试剂盒方法（强推荐，极低质量证据）。
2.3.3 TDM 时机
指南推荐意见15：对于24 h 持续滴注方案，推荐至少于滴注开始后 24、48、72 h 各监测 1 次 CMTX，直至CMTX≤0.1～0.2 µmol/L；当出现排泄延迟、急性肾损伤或其他严重不良事件时，应缩短监测间隔、增加监测频率（强推荐，专家意见）。
指南推荐意见16：对于滴注时间≤6 h 的快速滴注方案，推荐至少于滴注开始后3～6 h（即滴注结束时）、24、48、72 h 各监测1次CMTX，直至CMTX≤0.1～0.2 µmol/L；当出现排泄延迟、急性肾损伤或其他严重不良事件时，应缩短监测间隔、增加监测频率（强推荐，专家意见）。
2.3.4 血液恶性肿瘤患者的C24h目标范围
指南推荐意见17：对于ALL 患儿，推荐24 h 滴注结束时C2～4h（即Css）的目标范围为16～40 µmol/L（强推荐，中等质量证据）
2.3.5 骨肉瘤患者的C4～6h目标范围
指南推荐意见18：对于骨肉瘤患者，建议4～6 h滴注结束时的C4～6h（即Cmax）的目标范围为1000～1 500µmol/L（弱推荐，低质量证据）。
2.3.6 基于TDM 的剂量调整
指南推荐意见19：建议基于TDM结果与目标治疗浓度，结合药动学特性，对MTX 剂量进行个体化调整（弱推荐，低质量证据）。
2.3.7 快速滴注方案的C24h 目标范围
指南推荐意见20：对于滴注时长≤6 h 的快速滴注方案，建议滴注后C24h的目标范围为C24h≤10 µmol/L（弱推荐，低质量证据）。
2.3.8 C48h与C72h目标范围
指南推荐意见21：推荐开始滴注后C48h与C72h的目标范围分别为C48 h≤1 µmol/L、C72h≤0.1～0.2 µmol/L；当C72h＞0.1～0.2 µmol/L 时，可考虑缩短监测间隔、增加监测频率，并持续监测至CMTX≤0.1～0.2 µmol/L（强推荐，中等质量证据）。
2.4 亚叶酸钙解救
2.4.1 初始解救时机
指南推荐意见22：对于24 h持续滴注方案，推荐开始滴注后36～44 h给予首剂亚叶酸钙解救；当出现严重不良事件时，应结合临床、个体化地调整首剂解救时机（强推荐，低质量证据）。
指南推荐意见23：对于滴注时间≤6 h的快速滴注方案，建议开始滴注后12～24h给予首剂亚叶酸钙解救；当出现严重不良事件时，应结合临床、个体化地调整首剂解救时机（弱推荐，专家意见）
2.4.2 初始解救方案
指南推荐意见24：首剂亚叶酸钙解救时，推荐常规予亚叶酸钙15 mg/m2，q6h，静脉滴注或肌内注射（强推荐，低质量证据）。
2.4.3 解救剂量优化
指南推荐意见25：建议临床监测CMTX，并基于C42～48h调整亚叶酸钙解救剂量（弱推荐，专家意见）。
2.5 不良事件管理
2.5.1 用药后肝肾功能监测
指南推荐意见26：建议用药后注意监测肝肾功能，直至CMTX达到安全范围（弱推荐，低质量证据）。
2.5.2 发生不良事件的支持治疗
指南推荐意见27：发生不良事件时，建议增加亚叶酸钙解救剂量，结合患者个体情况加强水化，持续碱化以维持尿液pH＞7.0，并及时予含漱剂等其他对症支持治疗（弱推荐，专家意见）。
2.5.3 血液净化治疗
指南推荐意见28：当CMTX过高、并发严重急性肾损伤或其他严重不良反应，且常规解救与支持治疗无法在短期内有效降低CMTX时，可考虑采用血液净化治疗。建议选用高通量血液透析、持续肾替代疗法或联合血液净化技术，并注意监测浓度反跳及血液净化治疗的副作用（弱推荐，低质量证据）。
来源：《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》解读[J]. 中国药房,2022,33(16):2032-2039.