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《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版)》(节选)

1.消化道肿瘤不同联合治疗模式相关不良反应的管理
1.1 免疫治疗联合免疫治疗 
       推荐管理意见: 双免疫联合治疗相关不良反应的诊断和治疗与ICI单药治疗一致。然而有证据显示双免疫联合治疗的药物剂量或联合方式的调整可以预防irAEs的发生,降低重症irAEs的发生率。借鉴非小细胞肺癌CheckMate-227研究与恶性间皮瘤CheckMate-743研究,数据显示,将伊匹木单抗剂量从每3周1~3 mg/kg降至每6周1 mg/kg,双免组所有治疗相关不良反应发生率较化疗组更低,而3~4级治疗相关性不良反应则与化疗组相当。因此,双免疫联合治疗相关不良反应的管理害在保证有效性的同时探索剂量调整或治疗周期的改变。

1.2 免疫治疗联合化疗 
       推荐管理意见 : 整体上,消化道肿瘤免疫治疗联合化疗不良反应的管理与单纯免疫治疗或其他瘤种irAEs相似,但因大部分消化道肿瘤患者一般状况稍差,对不良反应的应激性可能会更加复杂,康复时间更长。因此,早发现、早诊断和早治疗最为重要。因不良反应疾病诞范围大,建议有条件的医院成立多学科讨论组
与单纯免疫治疗相比,免疫治疗联合化疗不良反应的难点在于鉴别诊断,需要主治医生具备扎实的临床功底和丰富的免疫治疗经验来判断该不良反应是免疫药物所致还是化疗药物所致,亦或是肿瘤进展等其他原因所致。一般来说,化疗药物所致的不良反应主要包括骨髓抑制、消化道症状等,常规对症处理可逐步恢复。一些特殊的不良反应如肾上腺垂体功能减退,可能更倾向于ICI所致。
在治疗上,一般建议停用临床考虑最相关药物,对症处理。如无明显好转,有条件者,建议尽量完善活检,根据病理结果判断是否与免疫治疗更相关,及时加用激素及其他免疫抑制剂等治疗。

1.3 免疫治疗联合放疗/放化疗
       推荐管理意见: 现有证据显示放疗与免疫治疗总体安全性可接受,但对于上消化道肿瘤的胸部照射需关注肺炎的发生,并注意区分放射性肺炎与免疫相关性肺炎,从而采取不同的措施,尤其是对于既往已发生irAEs的患者,有报道行胸部放疗时放射性肺炎的发生率明显升高,临床上需要重视。在食管癌中,放疗与免疫治疗联合使用时需特别关注食管炎和食管瘘,注意鉴别放射性食管炎、免疫性食管炎以及肿瘤自身快速退缩导致的食管瘘,尤其是当同步放化疗与免疫治疗同时使用时。

1.4 免疫治疗联合抗血管生成治疗
       推荐管理意见:目前的大型临床研究证据显示免疫治疗联合抗血管生成治疗的总体安全性可接受,未提示新发的不良反应。但考虑到免疫治疗和抗血管生成治疗的药物之间存在相互作用和毒性叠加,联合应用可能会导致药物相关性不良反应发生率的增高和严重程度的增加。应当特别关注药物相关心血管毒性、肾毒性以及肝脏毒性。密切监测患者的相关实验室检查结果,尤其是对于既往经过多线治疗的患者,更容易发生药物相关性不良事件同时,应注意鉴别肿瘤本身引起的脏器损伤和联合治疗引起的脏器毒性,并进行针对性治疗。

1.5 免疫治疗联合抗HER-2治疗
       推荐管理意见:目前的临床研究证据显示免疫治疗联合抗HER-2治疗未提示新发的不良反应,总体安全性可控。但考虑到曲妥珠单抗可能引起心功能不全,需注意区分免疫相关心脏毒性或靶向药物相关心脏毒性,从而采取不同的治疗措施。现有的数据均来源于小样本的临床研究,仍需更多大型Ⅲ期研究结果以支持当下结论。对于既往已存在心功能,充分评估后考虑免疫治疗联合靶向药物的治疗用药。

2 .消化道肿瘤常见免疫相关不良事件的管理
2.1 肝脏毒性的诊疗流程
            

2.2 胃肠道毒性的诊疗流程

2.3 胰腺毒性的诊疗流程


2.4 甲状腺毒性的诊疗流程


2.5 垂体炎的诊疗流程


2.6 糖尿病的诊疗流程


2.7 肾上腺不全的诊疗流程


2.8 斑丘疹的诊疗流程


2.9 瘙痒的诊疗流程



2.10 大疱性皮炎的诊疗流程



2.11 肺炎的相关诊疗疗程

 
       免疫治疗为消化道肿瘤的治疗带来了划时代的进展。随着ICI药物陆续获批消化道肿瘤适应证,更多的消化道肿瘤患者在临床中将使用免疫治疗。本共识基于重要研究数据,阐明了消化道肿瘤免疫治疗中irAEs的发生率、发病机制和生物标志物。结合消化道肿瘤多模式治疗的特点,聚焦双免疫治疗、免疫治疗+化疗、免疫治疗+放(化) 疗、免疫+靶向治疗的安全性。基于循证医学证据,并汇集多个亚专科和消化道肿瘤领域专家的临床经验,针对消化系统毒性、内分泌毒性、皮肤毒性、呼吸系统毒性、其他irAEs以及特殊关注问题等方面提出意见和建议,供临床医生作为用药参考。irAEs涉及全身系统,需要不同专科医生共同协作和决策诊断与治疗。新的免疫治疗药物和治疗方式仍在继续探索,对irAEs的管理还需积累更多经验。随着新的循证医学证据不断出现,本共识仍有待不断更新和补充。
 
来源:中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2023,9(02):26-60.

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